Изониазид и противотуберкулёзные препараты¶

Изониазид — синтетическое противомикробное средство, относящееся к группе противотуберкулёзных препаратов первого ряда (основных). Применяется главным образом для лечения активного туберкулёза, а также для химиопрофилактики у лиц с высоким риском развития заболевания. Химическое название — гидразид изоникотиновой кислоты; эмпирическая формула C₆H₇N₃O. Препарат включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и в базовый список Всемирной организации здравоохранения.

¶История открытия

Противотуберкулёзные свойства гидразидов изоникотиновой кислоты были обнаружены в 1952 году независимо в нескольких лабораториях — в США (фирмы Hoffmann-La Roche и Squibb) и в Германии. Соединения показали высокую активность в отношении микобактерий туберкулёза, значительно превосходя по эффективности ранее применявшиеся стрептомицин и парааминосалициловую кислоту (ПАСК). Изониазид быстро вошёл в клиническую практику и наряду с рифампицином стал основой современной химиотерапии туберкулёза. Его внедрение позволило существенно сократить сроки лечения и снизить летальность.

¶Механизм действия

Изониазид действует бактерицидно на активно размножающиеся микобактерии и бактериостатически — на покоящиеся формы. Механизм связан с активацией пролекарства внутри микробной клетки ферментом каталаза-пероксидазой (кодируется геном katG). Образующиеся активные метаболиты подавляют синтез миколовых кислот — ключевых компонентов клеточной стенки микобактерий, что приводит к гибели возбудителя. Препарат эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis, а также некоторых атипичных микобактерий.

¶Формы выпуска и дозирование

Изониазид выпускается в нескольких лекарственных формах:

Дозы подбираются индивидуально с учётом массы тела, возраста и состояния пациента. Обычно взрослым назначают 5–10 мг/кг в сутки. При туберкулёзном менингите и генерализованных формах дозы повышают. Детям препарат назначают из расчёта на килограмм массы тела.

¶Комбинированные препараты

В современной фтизиатрии изониазид практически не применяется в виде монотерапии из-за риска развития лекарственной устойчивости. Он входит в состав комбинированных противотуберкулёзных средств:

• Изониазид + рифампицин — двухкомпонентная схема;
• Изониазид + рифампицин + пиразинамид — трёхкомпонентная;
• Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол — четырёхкомпонентная, применяемая в интенсивной фазе лечения.

Наряду с рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом и стрептомицином изониазид относится к препаратам первого ряда (основным). Резервные (второго ряда) средства — фторхинолоны, канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, линезолид — используются при устойчивости возбудителя.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• Гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз, в тяжёлых случаях токсический гепатит;
• Периферическая нейропатия — связана с нарушением метаболизма пиридоксина (витамина B₆);
• Неврологические нарушения — головная боль, головокружение, редко судороги и психозы;
• Аллергические реакции — кожная сыпь, лихорадка;
• Гематологические изменения — редко анемия, тромбоцитопения.

Для профилактики нейротоксичности одновременно с изониазидом назначают пиридоксин. Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный лабораторный контроль.

¶Лекарственные взаимодействия

Изониазид является ингибитором ферментов цитохрома P450, что замедляет метаболизм ряда лекарств и повышает их концентрацию. Опасны сочетания с парацетамолом, карбамазепином, фенитоином, рифампицином (взаимное влияние на печень). Приём алкоголя резко повышает риск гепатотоксичности. Антациды и некоторые продукты питания нарушают всасывание препарата.

¶Устойчивость и профилактика

Устойчивость микобактерий к изониазиду чаще всего связана с мутациями в генах katG, inhA и ahpC. Для предупреждения её развития применяют комбинированные схемы и строго соблюдают режим приёма. Изониазид также используется для химиопрофилактики у контактных лиц, ВИЧ-инфицированных и пациентов с латентной туберкулёзной инфекцией.

¶Значение в медицине

Изониазид остаётся одним из наиболее эффективных и доступных противотуберкулёзных средств. По данным ВОЗ, он входит в стандартные схемы лечения туберкулёза во всех странах и включён в перечень основных лекарственных средств. Его широкое применение сыграло ключевую роль в снижении смертности от туберкулёза во второй половине XX века.