Изониазид: противотуберкулёзный препарат¶

Изониазид — синтетическое противотуберкулёзное лекарственное средство из группы гидразидов изоникотиновой кислоты. Применяется главным образом для лечения активного туберкулёза, а также для профилактики заболевания у лиц с латентной туберкулёзной инфекцией. Входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и является компонентом стандартных схем химиотерапии туберкулёза наряду с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

¶История

Синтез гидразида изоникотиновой кислоты впервые описан в 1912 году, однако его противотуберкулёзная активность оставалась незамеченной несколько десятилетий. В 1952 году американские исследователи из фармацевтических компаний Hoffmann-La Roche и Squibb независимо друг от друга обнаружили высокую эффективность вещества в отношении микобактерий туберкулёза. Препарат был быстро внедрён в клиническую практику под названиями «изониазид» и «INH». Его появление стало одним из ключевых событий в истории фтизиатрии: до этого лечение туберкулёза опиралось в основном на стрептомицин и парааминосалициловую кислоту, обладавшие меньшей активностью и худшей переносимостью.

¶Химическое строение и свойства

По химической структуре изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты (пиридин-4-карбогидразид). Брутто-формула — C₆H₇N₃O, молярная масса — 137,14 г/моль. Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и умеренно — в этаноле, практически нерастворимый в органических растворителях. Молекула содержит пиридиновое кольцо и гидразидную группу, которая и определяет биологическую активность соединения. Изониазид выпускается в форме таблеток, раствора для инъекций и, реже, сиропа.

¶Механизм действия

Изониазид действует как пролекарство: он проникает в клетку микобактерии и активируется ферментом каталаза-пероксидазой (кодируется геном katG). В результате образуются реактивные формы, которые подавляют синтез миколовых кислот — важнейших компонентов клеточной стенки микобактерий. Нарушение построения стенки приводит к гибели бактериальной клетки. Изониазид активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, а также некоторых атипичных микобактерий. Он обладает бактерицидным действием на активно размножающиеся микобактерии и бактериостатическим — на покоящиеся.

¶Применение

Основные показания к применению:

• лечение всех форм активного туберкулёза лёгких и внелёгочной локализации в составе комбинированной терапии;
• профилактика туберкулёза у контактных лиц, ВИЧ-инфицированных и других групп риска с латентной инфекцией;
• лечение туберкулёзного менингита и других тяжёлых форм (в комбинации с другими препаратами).

Изониазид практически всегда используется в сочетании с другими противотуберкулёзными средствами, поскольку монотерапия быстро приводит к развитию устойчивости микобактерий. Стандартная схема включает изониазид на протяжении интенсивной и поддерживающей фаз лечения. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, возраста и функции печени.

¶Фармакокинетика

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа после приёма. Он распределяется по всем тканям и жидкостям организма, включая спинномозговую жидкость, что важно при туберкулёзном менингите. Метаболизируется в печени путём ацетилирования, причём скорость этого процесса генетически детерминирована: различают «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. Выводится преимущественно почками. Период полувыведения у «быстрых» ацетиляторов составляет около 1 часа, у «медленных» — до 3–4 часов.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• гепатотоксичность — повышение активности печёночных ферментов, вплоть до лекарственного гепатита;
• периферическая нейропатия, связанная с нарушением метаболизма пиридоксина (витамина B₆);
• неврологические расстройства — головокружение, эйфория, судороги, редко психозы;
• реакции гиперчувствительности — кожная сыпь, лихорадка.

Для профилактики нейропатии изониазид часто назначают вместе с пиридоксином. Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный лабораторный контроль. При передозировке возможны судороги и метаболический ацидоз, требующие неотложной помощи.

¶Лекарственные взаимодействия

Изониазид является ингибитором некоторых ферментов цитохрома P450, что может повышать концентрацию в крови фенитоина, карбамазепина и других препаратов. Одновременный приём с рифампицином увеличивает риск гепатотоксичности. Алкоголь усиливает повреждение печени. Антациды, содержащие алюминий, снижают всасывание изониазида.

¶Устойчивость микобактерий

Устойчивость к изониазиду — одна из наиболее распространённых форм лекарственной резистентности возбудителя туберкулёза. Она чаще всего связана с мутациями в генах katG, inhA и ahpC. Штаммы, устойчивые одновременно к изониазиду и рифампицину, относят к туберкулёзу с множественной лекарственной устойчивостью, что существенно усложняет лечение и требует применения препаратов второй линии. Для выявления резистентности применяются молекулярно-генетические методы, в том числе ПЦР-тесты.

¶Значение в медицине

Изониазид остаётся одним из самых эффективных и доступных противотуберкулёзных препаратов. Его включение в схемы терапии позволило значительно сократить длительность лечения и снизить смертность от туберкулёза. Препарат входит в национальные и международные клинические рекомендации, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Основные проблемы, связанные с его применением, — гепатотоксичность, необходимость комбинированной терапии и рост лекарственной устойчивости микобактерий.