Пиразинамид — противотуберкулёзный препарат¶

Пиразинамид — синтетический противотуберкулёзный лекарственный препарат, производное никотиновой кислоты (пиразиновый аналог никотинамида). Относится к группе противотуберкулёзных средств второго ряда по старой классификации и входит в число пяти основных препаратов первого ряда в современной терапии туберкулёза наряду с изониазидом, рифампицином, этамбутолом и стрептомицином. Применяется преимущественно в составе комбинированной химиотерапии, обладает наиболее выраженной активностью в кислой среде и внутриклеточно, что делает его ключевым компонентом на интенсивной фазе лечения.

¶История

Пиразинамид был синтезирован в 1952 году, а его противотуберкулёзная активность в отношении Mycobacterium tuberculosis установлена в 1954 году. Препарат быстро вошёл в клиническую практику, однако в первые десятилетия применялся ограниченно из-за гепатотоксичности и недостаточно изученного механизма действия. Интерес к нему возрос в 1970–1980-е годы, когда были получены данные о его особой роли в стерилизации очагов инфекции и снижении частоты рецидивов. С 1990-х годов пиразинамид включён Всемирной организацией здравоохранения в стандартные схемы лечения туберкулёза, в том числе в схемы DOTS. В Российской Федерации препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическое строение и свойства

По химической структуре пиразинамид — амид пиразинкарбоновой кислоты. Представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде, растворимый в спирте. Молекулярная масса — около 123,1 г/моль. Является структурным аналогом никотинамида и никотиновой кислоты, что лежит в основе его метаболизма и токсичности. В организме превращается в активную форму — пиразиноевую кислоту.

¶Механизм действия

Пиразинамид является пролекарством: он проникает в микобактерию и под действием бактериальной ферментативной системы (пиразинамидаза/никотинамидаза) превращается в пиразиноевую кислоту. Активная форма нарушает транспорт веществ через мембрану и энергетический обмен микобактерии, действуя в кислой среде (pH 5,0–5,5), характерной для воспалительных очагов и внутриклеточного пространства макрофагов. Это отличает его от изониазида и рифампицина, активных преимущественно во внеклеточной среде. Пиразинамид эффективен против персистирующих форм возбудителя, что обеспечивает его стерилизующее действие и снижает риск рецидива.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение туберкулёза лёгких и внелёгочных форм в составе комбинированных схем. Препарат применяется на интенсивной фазе терапии в первые два месяца, реже — на фазе продолжения. Входит в стандартные схемы лечения как лекарственно-чувствительного, так и лекарственно-устойчивого туберкулёза (в последнем случае — при сохранённой чувствительности). Суточная доза для взрослых обычно составляет 20–30 мг/кг массы тела, для детей — 30–40 мг/кг. Принимается внутрь, независимо от приёма пищи, обычно один раз в сутки.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее значимый нежелательный эффект — гепатотоксичность, проявляющаяся повышением активности трансаминаз, реже — гепатитом. Риск возрастает при сочетании с рифампицином, алкоголем, при исходных заболеваниях печени. Другие побочные реакции: гиперурикемия и подагра (пиразинамид задерживает выведение мочевой кислоты), артралгии, тошнота, кожные реакции, фотосенсибилизация. Противопоказания включают тяжёлую печёночную недостаточность, подагру в активной фазе, повышенную чувствительность к препарату. При беременности применяется с осторожностью, при кормлении грудью — по строгим показаниям.

¶Лекарственные взаимодействия

Пиразинамид усиливает гепатотоксичность рифампицина и других гепатотоксичных средств. Совместное применение с препаратами, повышающими уровень мочевой кислоты, увеличивает риск подагрических атак. Антациды и некоторые противотуберкулёзные препараты могут влиять на всасывание. Учитывается также влияние на метаболизм урикозурических средств.

¶Устойчивость и современное значение

Устойчивость микобактерий к пиразинамиду связана с мутациями в гене pncA, кодирующем пиразинамидазу, что приводит к утрате способности превращать пролекарство в активную форму. Определение чувствительности к пиразинамиду лабораторно затруднено из-за требований к кислой среде культивирования, поэтому в практике чаще ориентируются на молекулярно-генетические методы. Несмотря на развитие новых противотуберкулёзных препаратов (бедаквилин, деламанид, претоманид), пиразинамид остаётся базовым компонентом схем лечения и включён в рекомендации ВОЗ и национальные клинические руководства.

¶Формы выпуска

Выпускается в виде таблеток по 250, 500 и 1000 мг, а также в составе комбинированных препаратов (например, с изониазидом и рифампицином). Хранится в защищённом от света месте при комнатной температуре.