Ингибиторы холинэстеразы¶

Ингибиторы холинэстеразы — класс химических соединений и лекарственных средств, способных угнетать активность ферментов холинэстераз (ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы), расщепляющих ацетилхолин в синапсах. В результате блокировки фермента нейромедиатор ацетилхолин накапливается в синаптической щели и усиливает холинергическую передачу. Эти вещества применяются в медицине, сельском хозяйстве и как отравляющие агенты.

¶Механизм действия

Ацетилхолинэстераза — фермент, локализованный в постсинаптической мембране холинергических синапсов, а также в эритроцитах. Его активный центр содержит эстеразную и анионную субъединицы. В норме фермент гидролизует ацетилхолин на холин и уксусную кислоту, прерывая нервный импульс.

Ингибиторы связываются с активным центром фермента и блокируют его. Различают:

• Обратимые — образуют лабильный комплекс с ферментом, активность которого восстанавливается после выведения препарата (физостигмин, неостигмин, галантамин, донепезил).
• Необратимые — ковалентно фосфорилируют сериновый остаток активного центра, инактивируя фермент на длительный срок (фосфорорганические соединения).

Восстановление активности после необратимого угнетения возможно лишь путём синтеза нового фермента либо с помощью реактиваторов (например, пралидоксима), отщепляющих фосфатную группу.

¶Классификация

По происхождению и структуре выделяют:

¶Применение в медицине

¶Неврология

При болезни Альцгеймера наблюдается дефицит ацетилхолина в коре и гиппокампе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин) замедляют распад нейромедиатора и временно улучшают когнитивные функции. Эффект симптоматический, прогрессирование нейродегенерации они не останавливают.

¶Миастения и нервно-мышечная передача

При миастении гравис аутоантитела разрушают ацетилхолиновые рецепторы. Неостигмин и пиридостигмин продлевают действие ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, улучшая мышечную силу. Препараты применяются также при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря.

¶Глазная практика

Физостигмин и пилокарпин (последний — прямой агонист, не ингибитор) используются для сужения зрачка при глаукоме, снижая внутриглазное давление.

¶Анестезиология

После применения недеполяризующих миорелаксантов (например, рокурония) для восстановления самостоятельного дыхания вводят неостигмин в сочетании с м-холиноблокатором (атропином или гликопирролатом) для устранения побочных вагусных эффектов.

¶Токсикология

Фосфорорганические соединения — основа многих инсектицидов (хлорофос, карбофос) и боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, VX). При отравлении возникает холинергический криз:

• мускариновые эффекты: брадикардия, бронхоспазм, гиперсекреция, миоз, диарея;
• никотиновые эффекты: мышечные фибрилляции, слабость, паралич дыхательной мускулатуры;
• центральные: судороги, угнетение дыхательного центра.

Лечение включает атропин (блокирует мускариновые рецепторы), реактиваторы холинэстеразы (пралидоксим, дипироксим) и противосудорожные средства.

¶Инсектициды и пестициды

Карбаматы и фосфорорганика широко применяются в сельском хозяйстве для борьбы с насекомыми-вредителями. Их токсичность для человека требует строгого соблюдения регламентов применения. Некоторые соединения (малатион) обладают относительно низкой токсичностью для млекопитающих благодаря быстрому метаболизму.

¶Побочные эффекты

Типичные нежелательные реакции при терапевтическом применении: тошнота, рвота, диарея, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, усиление секреции слюнных и бронхиальных желёз, судороги. Для их профилактики ингибиторы часто комбинируют с м-холиноблокаторами.

¶История изучения

Физостигмин был выделен из калабарских бобов (Physostigma venenosum) в 1864 году. В 1920-х годах Отто Лёви доказал роль ацетилхолина как нейромедиатора. В 1930-х годах синтезированы первые фосфорорганические инсектициды. Во время Второй мировой войны разрабатывались нервно-паралитические отравляющие вещества. В 1990-х началось применение донепезила при болезни Альцгеймера.

¶Современные исследования

Изучаются селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы, а также двойные ингибиторы ацетил- и бутирилхолинэстеразы для терапии нейродегенеративных заболеваний. Перспективным направлением считается создание соединений с дополнительными нейропротекторными свойствами.