Ацетилхолинэстераза и её ингибиторы¶

Ацетилхолинэстераза — фермент класса гидролаз (КФ 3.1.1.7), катализирующий гидролитическое расщепление ацетилхолина на холин и уксусную кислоту. Относится к семейству сериновых эстераз и является ключевым компонентом холинергической передачи: завершая действие нейромедиатора в синаптической щели, фермент обеспечивает возможность повторного возбуждения синапса. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы — вещества, подавляющие его активность и тем самым усиливающие и пролонгирующие холинергические эффекты.

¶Структура и функция

Молекула фермента состоит из одной полипептидной цепи и содержит в активном центре каталитическую триаду (серин, гистидин, глутамат), характерную для сериновых гидролаз. Гидролиз ацетилхолина протекает в две стадии: ацилирование серина с образованием ацетилфермента и последующее деацилирование с высвобождением холина. Скорость реакции очень высока — одна молекула фермента расщепляет порядка нескольких тысяч молекул субстрата в секунду, что делает ацетилхолинэстеразу одним из самых эффективных известных ферментов.

Помимо ацетилхолинэстеразы, в организме присутствует бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза), локализованная преимущественно в плазме крови и печени. Она гидролизует ацетилхолин менее избирательно и играет иную физиологическую роль, в частности участвует в метаболизме ряда лекарств.

¶Локализация

Фермент присутствует в холинергических синапсах центральной и периферической нервной системы, в нервно-мышечных соединениях, а также в эритроцитах (в отличие от бутирилхолинэстеразы, находящейся в плазме). В головном мозге наибольшая активность наблюдается в коре, гиппокампе и базальных ганглиях.

¶Ингибиторы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы делят на обратимые и необратимые.

Обратимые связываются с ферментом нековалентно и временно блокируют его. К ним относятся:

• карбаматы — физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин;
• алкалоиды — галантамин;
• синтетические соединения — донепезил, эдрофоний, такрин.

Эти вещества применяются в медицине: при миастении, послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, в анестезиологии для устранения действия недеполяризующих миорелаксантов, а также при болезни Альцгеймера для компенсации дефицита ацетилхолина в коре и гиппокампе.

Необратимые ингибиторы ковалентно фосфорилируют серин активного центра. Классический пример — фосфорорганические соединения (зарин, зоман, VX, а также инсектициды типа паратиона и малатиона). Восстановление фермента возможно лишь за счёт синтеза новых молекул, что занимает недели. Отравление проявляется мускариновыми и никотиновыми симптомами: слюнотечение, бронхоспазм, брадикардия, судороги, паралич дыхания. Антидотами служат атропин (блокирует мускариновые рецепторы) и реактиваторы холинэстеразы — пралидоксим, обидоксим.

¶Клиническое значение

Определение активности фермента в крови используют как биомаркер: снижение активности указывает на отравление фосфорорганикой или карбаматами, а также наблюдается при некоторых заболеваниях печени. В анестезиологии измерение активности бутирилхолинэстеразы помогает выявить генетический дефицит, приводящий к удлинению действия суксаметония.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы остаются основным классом препаратов для симптоматической терапии болезни Альцгеймера, хотя их эффект умерен и не предотвращает прогрессирование нейродегенерации. Исследуются также их возможности при деменции с тельцами Леви и сосудистой деменции.

¶Токсикология и безопасность

Фосфорорганические отравляющие вещества, разработанные как боевые, и пестициды того же класса представляют серьёзную опасность. Меры защиты включают применение средств индивидуальной защиты, мониторинг активности холинэстеразы у работников сельского хозяйства и своевременное введение антидотов. Хроническое воздействие малых доз может вызывать неврологические нарушения без выраженной острой картины.