Физостигмин: применение в медицине и токсикологии¶

Физостигмин — алкалоид, содержащийся в семенах западноафриканского растения Physostigma venenosum (калабарский боб), а также получаемый синтетически. Относится к группе обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы — фермента, разрушающего ацетилхолин в синапсах. Благодаря этому свойству физостигмин усиливает и пролонгирует действие ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе, что определяет его применение как в медицине, так и в токсикологии.

¶История

Растение Physostigma venenosum издавна использовалось народами Западной Африки: семена («эзеровые бобы») применялись в испытаниях, где подозреваемый должен был съесть боб — выживший считался невиновным. В 1864 году немецкий химик Йобст выделил из бобов действующее начало, а в 1876 году его структуру начал изучать физиолог Освальд Шмидеберг. В 1925 году Перси Джулиан с сотрудниками установил химическое строение молекулы, что позволило перейти к синтетическому получению и созданию аналогов (неостигмин, галантамин).

¶Механизм действия

Физостигмин обратимо связывается с активным центром ацетилхолинэстеразы, блокируя гидролиз ацетилхолина. В результате концентрация медиатора в синаптической щели растёт, усиливается передача импульса в холинергических синапсах. В отличие от необратимых фосфорорганических ингибиторов, действие физостигмина обратимо и относительно кратковременно (несколько часов). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому влияет и на центральную нервную систему — это отличает его от неостигмина.

¶Применение в медицине

• Глаукома. Растворы физостигмина (0,25–1 %) применялись местно для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. С развитием более безопасных средств (тимолол, латанопрост) использование сократилось.
• Миастения и курареподобные блокады. Введение физостигмина ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов, применяемых в анестезиологии.
• Атония кишечника и мочевого пузыря. Как холиномиметик стимулирует гладкую мускулатуру.
• Антидот при отравлениях центральными холинолитиками. Физостигмин — один из немногих антидотов, проникающих в ЦНС, поэтому применяется при отравлении атропином, антигистаминными и трициклическими антидепрессантами, сопровождающемся делирием и тахикардией.
• Болезнь Альцгеймера. Физостигмин изучался как средство, улучшающее когнитивные функции за счёт центрального усиления холинергической передачи; позднее вытеснен более селективными ингибиторами (донепезил, ривастигмин).

¶Токсикология

Физостигмин высокотоксичен. Летальная доза для человека оценивается в единицы миллиграммов. Картина отравления соответствует холинергическому кризису:

1. Мускариновые эффекты — брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, усиление секреции (слюнотечение, потливость), миоз, спазмы кишечника.
2. Никотиновые эффекты — мышечные подёргивания, слабость, паралич дыхательной мускулатуры.
3. Центральные эффекты — возбуждение, судороги, угнетение дыхания, кома.

Смерть наступает чаще всего от асфиксии вследствие бронхореи и паралича дыхания.

¶Первая помощь и лечение

• Прекращение поступления яда, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенотерапия.
• Антидот — атропин, блокирующий мускариновые рецепторы и устраняющий брадикардию, гиперсекрецию и бронхоспазм. Атропин не снимает никотиновые и центральные эффекты.
• При судорогах — бензодиазепины; при выраженной мышечной слабости возможно применение реактиваторов холинэстеразы, хотя для обратимых ингибиторов их эффективность ограничена.
• Симптоматическая терапия, при необходимости — искусственная вентиляция лёгких.

¶Профессиональные и бытовые риски

Отравления возможны при работе с пестицидами карбаматного ряда (близкими по механизму), при ошибочном применении глазных капель, а также при употреблении семян растения. Диагностика основывается на анамнезе, характерной клинической картине и определении активности холинэстеразы в крови.

¶Правовой статус и аналоги

Физостигмин относится к сильнодействующим веществам, оборот которых в ряде стран контролируется. Его синтетические аналоги — неостигмин, пиридостигмин, галантамин, ривастигмин — обладают сходным механизмом, но различаются по селективности и проникновению в ЦНС, что определяет их клиническое применение.