Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в неврологии¶

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в неврологии — класс лекарственных средств, блокирующих фермент ацетилхолинэстеразу, который расщепляет ацетилхолин в синаптической щели. Подавление фермента повышает концентрацию и продолжительность действия ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. В неврологической практике эти препараты применяются главным образом для симптоматического лечения деменций и некоторых нервно-мышечных расстройств.

¶Механизм действия

Ацетилхолинэстераза гидролизует ацетилхолин на холин и уксусную кислоту, завершая передачу сигнала в холинергическом синапсе. Ингибиторы связываются с активным центром фермента и замедляют этот процесс. Различают:

• Обратимые ингибиторы — конкурентно или неконкурентно блокируют фермент на время (донепезил, галантамин, ривастигмин, физостигмин);
• Необратимые — образуют стойкий ковалентный комплекс (фосфорорганические соединения, применяемые как пестициды и боевые отравляющие вещества);
• Псевдонеобратимые — карбаматы, гидролизующиеся медленно (неостигмин, пиридостигмин).

¶Применение при деменциях

При болезни Альцгеймера наблюдается дефицит ацетилхолина в коре и гиппокампе, связанный с гибелью холинергических нейронов базального ядра Мейнерта. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы компенсируют этот дефицит.

Эффект умеренный: замедление снижения когнитивных функций, но не остановка нейродегенерации. Препараты также используются при деменции с тельцами Леви и при сосудистой деменции (с ограниченной доказательной базой).

¶Миастения и нервно-мышечные расстройства

При миастении гравис аутоантитела разрушают ацетилхолиновые рецепторы на постсинаптической мембране. Ингибиторы (пиридостигмин, неостигмин) продлевают действие ацетилхолина и улучшают мышечную силу. Неостигмин применяется также для диагностики миастении (прозериновая проба) и при послеоперационной атонии кишечника.

¶Побочные эффекты

Поскольку ацетилхолин действует на мускариновые и никотиновые рецепторы повсеместно, возможны:

• тошнота, рвота, диарея, анорексия;
• брадикардия, гипотензия;
• бронхоспазм, усиление секреции;
• мышечные судороги, тремор;
• при передозировке — холинергический криз.

Противопоказания включают бронхиальную астму, язвенную болезнь, выраженную брадикардию, обструкцию мочевыводящих путей.

¶Отравления фосфорорганикой

Необратимые ингибиторы (например, инсектициды, зарин) вызывают тяжелый холинергический синдром. Антидоты — атропин (блокирует мускариновые рецепторы) и реактиваторы холинэстеразы (пралидоксим). Это направление относится к токсикологии, но тесно связано с неврологической симптоматикой.

¶Ограничения и перспективы

Монотерапия ингибиторами ацетилхолинэстеразы даёт скромный и временный эффект. Современные подходы комбинируют их с мемантином (антагонист NMDA-рецепторов), а также исследуют антиамилоидные и антитау-стратегии. Ведётся поиск селективных ингибиторов отдельных изоформ фермента для снижения периферических побочных эффектов.