Ингибиторы холинэстеразы: механизм и применение¶

Ингибиторы холинэстеразы — класс химических соединений, подавляющих активность ферментов холинэстераз (ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы), которые расщепляют ацетилхолин — ключевой нейромедиатор парасимпатической нервной системы, нервно-мышечных синапсов и центральной нервной системы. Блокирование этих ферментов приводит к накоплению ацетилхолина в синаптической щели и усилению холинергической передачи.

¶Механизм действия

Ацетилхолинэстераза гидролизует ацетилхолин на холин и уксусную кислоту, прерывая сигнал после его передачи. Ингибиторы связываются с активным центром фермента и препятствуют этому процессу.

По характеру взаимодействия выделяют:

• Обратимые — образуют лабильную связь с ферментом; эффект зависит от концентрации и постепенно угасает (физостигмин, неостигмин, галантамин, донепезил).
• Необратимые — ковалентно фосфорилируют сериновый остаток активного центра; восстановление активности требует синтеза нового фермента (фосфорорганические соединения, инсектициды, боевые отравляющие вещества типа зарина и зомана).
• Псевдонеобратимые — карбаматы (карбарил), у которых связь гидролизуется медленно.

¶Классификация

¶Применение

Медицина. В анестезиологии неостигмин и его аналоги используют для устранения остаточной кураризации после миорелаксантов. При миастении гравис пиридостигмин компенсирует дефицит нервно-мышечной передачи. В офтальмологии физостигмин применяют при глаукоме для снижения внутриглазного давления.

Болезнь Альцгеймера. Донепезил, галантамин и ривастигмин — базовые препараты симптоматической терапии: они повышают концентрацию ацетилхолина в коре и гиппокампе, умеренно замедляя снижение когнитивных функций.

Диагностика. Эдрофоний используется в пробе для выявления миастении.

Токсикология и сельское хозяйство. Фосфорорганические инсектициды и пестициды — распространённая причина острых отравлений. Антидотная терапия включает атропин (блокирует мускариновые рецепторы) и реактиваторы холинэстеразы — пралидоксим.

¶Побочные эффекты

Усиление холинергической передачи затрагивает многие системы: брадикардия, гипотензия, гиперсаливация, тошнота, диарея, бронхоспазм, сужение зрачков, мышечные подёргивания. При отравлении фосфорорганикой развивается холинергический криз с угнетением дыхания.

¶Ограничения

Эффективность при болезни Альцгеймера умеренная и симптоматическая; препараты не останавливают нейродегенерацию. Терапевтическое окно узкое, требуется титрование дозы. Взаимодействие с другими холинергическими средствами повышает риск токсичности.