Гидроксихлорохин как лекарственный препарат¶

Гидроксихлорохин — синтетическое противомалярийное средство из группы 4-аминохинолинов, производное хинина. Применяется главным образом для профилактики и лечения малярии, а также при ряде аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанке, ревматоидном артрите, дискоидной волчанке. Выпускается в виде таблеток, чаще всего в форме сульфата гидроксихлорохина. Международное непатентованное наименование — hydroxychloroquine; торговые названия — Плаквенил, Гидроксихлорохин и другие.

¶История

Хлорохин был синтезирован в 1934 году немецким химиком Хансом Андерзагом в рамках поиска заменителей природного хинина. Гидроксихлорохин, отличающийся от хлорохина наличием гидроксильной группы в боковой цепи, был получен в 1946 году. Считается, что он обладает несколько меньшей токсичностью и лучше переносится при длительном приёме, чем хлорохин.

Первоначально препарат использовался исключительно как антималярийное средство, особенно в регионах с устойчивостью возбудителя к хлорохину. С 1950-х годов гидроксихлорохин стали применять при ревматических и кожных аутоиммунных заболеваниях. В 1955 году он был одобрен в США для лечения системной красной волчанки и ревматоидного артрита.

¶Механизм действия

Точный механизм действия до конца не установлен. Известно, что гидроксихлорохин является слабым основанием и накапливается в лизосомах и эндосомах клеток, повышая в них pH. Это нарушает процессы, зависящие от кислой среды. В отношении малярийного плазмодия препарат препятствует переработке гемоглобина в пищеварительной вакуоли паразита, что приводит к накоплению токсичного гема и гибели возбудителя.

При аутоиммунных заболеваниях эффект связывают с несколькими механизмами: снижением презентации антигенов, подавлением выработки провоспалительных цитокинов, уменьшением активации Т-лимфоцитов, а также с влиянием на синтез простагландинов и на активность лизосомальных ферментов. Препарат обладает умеренным иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.

¶Применение

¶Малярия

Гидроксихлорохин применяется для профилактики и лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae и P. falciparum. Однако устойчивость возбудителей к 4-аминохинолинам широко распространилась, что ограничило использование препарата в ряде регионов. Дозировки и схемы зависят от цели (профилактика или терапия) и массы тела.

¶Аутоиммунные заболевания

Основные неинфекционные показания:

• системная красная волчанка — входит в стандарты терапии, снижает частоту обострений и улучшает выживаемость;
• ревматоидный артрит — применяется при лёгких и среднетяжёлых формах;
• дискоидная и системная формы волчанки с поражением кожи;
• синдром Шёгрена;
• порфирия кожи поздняя;
• некоторые формы фотодерматозов и саркоидоза.

При аутоиммунных заболеваниях эффект развивается медленно — в течение нескольких недель или месяцев. Препарат часто назначают в комбинации с другими базисными средствами.

¶Фармакокинетика

Гидроксихлорохин хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступность составляет около 74 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 2–4 часа. Препарат имеет большой объём распределения, накапливается в тканях, богатых меланином (сетчатка, кожа), а также в печени, селезёнке, лёгких, почках. Период полувыведения длительный — от 30 до 50 дней, что требует осторожного подбора дозы. Выводится преимущественно с мочой, частично — с желчью.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее серьёзное нежелательное явление — ретинопатия, поражение сетчатки, которое может привести к необратимому снижению зрения. Риск зависит от суточной дозы и длительности приёма; при дозе до 5 мг/кг реальной массы тела в сутки он относительно невысок. Для раннего выявления осложнения рекомендуется регулярное офтальмологическое обследование.

Другие возможные эффекты:

• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боли в животе);
• кожные реакции, гиперпигментация, фотосенсибилизация;
• головная боль, головокружение, бессонница;
• удлинение интервала QT, риск аритмий;
• гипогликемия;
• редко — миопатия и кардиомиопатия, угнетение кроветворения.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к 4-аминохинолинам, при уже имеющейся ретинопатии, при выраженных нарушениях функции печени и почек (требуется коррекция дозы). При беременности применение допускается по строгим показаниям под контролем врача. Гидроксихлорохин проникает в грудное молоко в небольших количествах.

¶COVID-19 и научная дискуссия

В 2020 году, в начале пандемии COVID-19, гидроксихлорохин привлёк широкое внимание как возможное средство лечения. Основанием послужили его противовирусные свойства in vitro и противовоспалительное действие. Однако крупные рандомизированные исследования, включая платформенные испытания, не подтвердили клинической эффективности препарата при COVID-19 и не выявили снижения смертности. Более того, были отмечены случаи удлинения интервала QT и других нежелательных явлений. В результате регулирующие органы ряда стран отозвали разрешения на экстренное применение гидроксихлорохина для терапии COVID-19, а Всемирная организация здравоохранения исключила его из рекомендаций. Эта история стала примером важности рандомизированных исследований и осторожного отношения к предварительным данным.

¶Лекарственные взаимодействия

Гидроксихлорохин может усиливать действие других препаратов, удлиняющих интервал QT, что повышает риск аритмий. Он взаимодействует с некоторыми противодиабетическими средствами, усиливая гипогликемический эффект. Антациды и каолинсодержащие препараты снижают всасывание гидроксихлорохина, поэтому интервал между приёмами должен составлять не менее четырёх часов. Сочетание с другими иммуносупрессантами требует наблюдения за картиной крови.

¶Правовой статус

В России гидроксихлорохин зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат. Отпуск из аптек производится по назначению врача. Дозирование, длительность курса и необходимость офтальмологического контроля определяются лечащим специалистом с учётом показаний и сопутствующих заболеваний.