Доноры оксида азота в медицине¶

Доноры оксида азота — группа фармакологических средств и химических соединений, способных высвобождать оксид азота (NO) в организме либо выступать его экзогенным источником. Оксид азота является сигнальной молекулой, участвующей в регуляции тонуса сосудов, агрегации тромбоцитов, нейротрансмиссии и иммунном ответе. Препараты этой группы применяются преимущественно в кардиологии, урологии и неотложной терапии, а их «аналогами» в широком смысле называют лекарства со сходным механизмом действия — то есть тоже повышающие концентрацию NO или имитирующие его эффекты.

¶Роль оксида азота в организме

Оксид азота синтезируется из аминокислоты L-аргинина ферментами — NO-синтазами (NOS). Выделяют три изоформы:

• нейрональная (nNOS) — участвует в передаче сигналов в нервной системе;
• индуцибельная (iNOS) — активируется при воспалении и иммунном ответе;
• эндотелиальная (eNOS) — обеспечивает расслабление гладких мышц сосудов.

В сосудистой стенке NO диффундирует к гладкомышечным клеткам, активирует фермент гуанилатциклазу, повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и тем самым вызывает вазодилатацию. Недостаток NO связывают с эндотелиальной дисфункцией, артериальной гипертензией, атеросклерозом и эректильной дисфункцией.

¶Классификация доноров оксида азота

Соединения, высвобождающие NO, различаются по химической природе, продолжительности действия и способу применения.

¶Органические нитраты

Классические доноры NO — нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат. В организме они метаболизируются с образованием NO и применяются для купирования и профилактики приступов стенокардии. Нитроглицерин действует быстро (сублингвально), нитраты пролонгированного действия — несколько часов.

¶Органические нитриты

Амилнитрит и изобутилнитрит — летучие жидкости, вдыхаемые при приступах. В современной медицине используются ограниченно; известны также как вещества, применяемые немедицински.

¶Молсидомин

Синтетический вазодилататор, который метаболизируется в организме с выделением NO, минуя стадию образования нитратов. Применяется при стенокардии, в том числе при толерантности к нитратам.

¶Другие соединения

К донорам NO относят нитропруссид натрия (неотложная гипертензия), S-нитрозотиолы, нитрозилированные производные, а также L-аргинин — субстрат для синтеза NO, который иногда рассматривают как «предшественник», а не прямой донор.

¶Препараты-«аналоги» и близкие группы

Под «аналогами препарата» обычно понимают лекарства со сходным терапевтическим эффектом. Применительно к донорам NO это:

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 не являются донорами NO, но усиливают его эффект и часто рассматриваются как функциональные аналоги при эректильной дисфункции и лёгочной гипертензии.

¶Применение

• Кардиология: стенокардия, острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность, гипертонический криз.
• Урология: эректильная дисфункция (ингибиторы ФДЭ-5, реже — доноры NO).
• Пульмонология: лёгочная гипертензия, респираторный дистресс-синдром новорождённых (ингаляционный NO).
• Неотложная терапия: управляемая гипотензия, отёк лёгких.

¶Побочные эффекты и ограничения

Типичные нежелательные реакции доноров NO — головная боль, гиперемия лица, головокружение, тахикардия, снижение артериального давления. При длительном приёме нитратов развивается толерантность — ослабление эффекта, для преодоления которой делают «беспрепаратный интервал».

Крайне важно взаимодействие с ингибиторами ФДЭ-5: совместный приём нитратов и силденафила (или аналогичных средств) вызывает резкое, опасное для жизни падение давления и противопоказан. Осторожность требуется при глаукоме, выраженной гипотензии, недавно перенесённом инфаркте.

¶Историческая справка

Вазодилатирующее действие нитроглицерина известно с 1847 года (Асканьо Собреро синтезировал вещество, а Т. Лодер Брантон описал его эффект при стенокардии в 1867 году). Роль оксида азота как сигнальной молекулы была установлена в 1980-х годах; в 1998 году Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования NO как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы.

¶Правовой статус и обращение

Нитраты и молсидомин — рецептурные лекарственные средства. Ингибиторы ФДЭ-5 отпускаются по рецепту. Амилнитрит и изобутилнитрит в ряде стран ограничены из-за немедицинского употребления. L-аргинин реализуется как биологически активная добавка, его эффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях остаётся предметом дискуссий.