Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5¶

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 — класс лекарственных средств, блокирующих фермент фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), который расщепляет циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Подавление этого фермента приводит к накоплению цГМФ в гладкомышечных клетках и усилению вазодилатации. Применяются преимущественно при эректильной дисфункции и лёгочной артериальной гипертензии.

¶Механизм действия

Фермент ФДЭ5 локализуется в гладкомышечных клетках сосудов, в том числе в кавернозной ткани полового члена и в сосудах лёгких. Оксид азота, выделяющийся при стимуляции, активирует гуанилатциклазу, которая превращает ГТФ в цГМФ. Последний расслабляет гладкую мускулатуру и увеличивает кровоток.

В норме ФДЭ5 быстро инактивирует цГМФ, превращая его в неактивный метаболит. Ингибиторы ФДЭ5 конкурентно связывают фермент, замедляя распад цГМФ. Результат — стойкая вазодилатация, но только при наличии исходной стимуляции (например, сексуального возбуждения, сопровождающегося выбросом оксида азота). Без такой стимуляции эффект не проявляется, что отличает эти препараты от прямых вазодилататоров.

¶Классификация и препараты

Класс включает несколько молекул, различающихся селективностью, временем действия и путями метаболизма.

Селективность важна: ФДЭ5 родственна ферментам ФДЭ6 (сетчатка) и ФДЭ11 (миокард, скелетные мышцы). Перекрёстное ингибирование объясняет часть побочных эффектов.

¶Применение

¶Эректильная дисфункция

Основное показание. Препараты эффективны у значительной части пациентов с органическими и психогенными формами расстройства. Требуют наличия сексуальной стимуляции. Не влияют на либидо и не являются афродизиаками в прямом смысле.

¶Лёгочная артериальная гипертензия

Ингибиторы ФДЭ5 (силденафил, тадалафил) расширяют лёгочные сосуды и снижают давление в малом круге кровообращения, улучшая переносимость физической нагрузки. Используются как часть терапии.

¶Другие направления

Изучаются при доброкачественной гиперплазии простаты, синдроме Рейно, некоторых формах сердечной недостаточности. Часть применений остаётся экспериментальной.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Типичные нежелательные реакции: головная боль, приливы, заложенность носа, диспепсия, головокружение, нарушения цветовосприятия (особенно у силденафила). Большинство эффектов связаны с вазодилатацией и дозозависимы.

Ключевое противопоказание — одновременный приём нитратов и доноров оксида азота. Сочетание вызывает резкое падение артериального давления, опасное для жизни. Осторожность требуется при тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях, недавнем инфаркте, неконтролируемой гипотензии.

Взаимодействия: ингибиторы цитохрома CYP3A4 (например, некоторые противогрибковые и антиретровирусные средства) повышают концентрацию препаратов; индукторы CYP3A4, напротив, снижают её.

¶История

Силденафил изначально разрабатывался как средство для лечения стенокардии. В клинических испытаниях был отмечен неожиданный побочный эффект — улучшение эрекции. В 1998 году препарат был одобрен для лечения эректильной дисфункции, что стало заметным событием в медицине и фармацевтике. Позднее были созданы тадалафил, варденафил и другие представители класса, а также расширены показания к применению.

¶Значение

Класс ингибиторов ФДЭ5 существенно изменил подход к терапии эректильной дисфункции, сделав возможным пероральное лечение вместо инвазивных методов. Открытие роли оксида азота и цГМФ в регуляции тонуса сосудов, отмеченное Нобелевской премией по физиологии или медицине 1998 года, заложило основу для создания этих препаратов. Отдельное значение имеет применение в пульмонологии при лёгочной гипертензии.