Антикоагулянты и антиагреганты¶

Антикоагулянты — класс лекарственных препаратов, снижающих свёртываемость крови и препятствующих образованию тромбов. Наряду с антиагрегантами и тромболитиками они составляют группу антитромботических средств, применяемых для профилактики и лечения тромбозов, тромбоэмболий и связанных с ними осложнений — инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии.

¶Механизм свёртывания крови

Гемостаз — многоступенчатый процесс, в котором участвуют тромбоциты и плазменные факторы свёртывания. Выделяют два пути активации:

• Внешний путь запускается при повреждении тканей, когда в кровь попадает тканевой фактор.
• Внутренний путь активируется при контакте крови с чужеродной поверхностью.

Оба пути сходятся на общем звене: активации фактора X, превращении протромбина (фактор II) в тромбин и преобразовании фибриногена в фибрин, образующий основу тромба. Параллельно тромбоциты склеиваются (агрегируют) и формируют первичную пробку. Препараты против тромбов действуют на разных этапах этого каскада.

¶Классификация

¶Антикоагулянты

Подавляют активность факторов свёртывания, замедляя образование фибрина.

¶Антиагреганты

Препятствуют склеиванию тромбоцитов:

• ацетилсалициловая кислота (аспирин) — необратимо блокирует циклооксигеназу;
• клопидогрел, тикагрелор — блокируют P2Y12-рецепторы тромбоцитов;
• дипиридамол, тиклопидин.

¶Тромболитики

Растворяют уже сформировавшийся тромб путём активации плазминогена: стрептокиназа, алтеплаза, тенектеплаза. Применяются при острых состояниях — инфаркте, ишемическом инсульте, массивной тромбоэмболии.

¶История

Первым антикоагулянтом стал гепарин, открытый в 1916 году и вошедший в клиническую практику в 1930-х. В 1920-х было обнаружено, что у крупного рогатого скота при поедании испорченного клевера развивается геморрагия; это привело к выделению дикумарола, а затем к синтезу варфарина (1948). Пероральные антикоагулянты прямого действия — дабигатран, ривароксабан, апиксабан — появились в 2000–2010-х годах и постепенно вытесняют варфарин при многих показаниях.

¶Применение

Основные показания:

• профилактика венозных тромбозов после операций и при иммобилизации;
• фибрилляция предсердий — для предотвращения кардиоэмболического инсульта;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• острый коронарный синдром и после стентирования коронарных артерий (антиагреганты);
• протезированные клапаны сердца (чаще варфарин).

Выбор препарата зависит от показания, скорости наступления эффекта, необходимости лабораторного контроля и риска кровотечений.

¶Побочные эффекты и риски

Главный риск антитромботической терапии — кровотечения: от небольших гематом до желудочно-кишечных и внутричерепных. Гепарин может вызывать гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Варфарин требует регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО) и имеет множество пищевых и лекарственных взаимодействий. Прямые пероральные антикоагулянты реже требуют лабораторного мониторинга, но имеют ограничения при почечной недостаточности.

¶Контроль и антагонисты

Для оценки эффекта используют:

• МНО — при терапии варфарином;
• активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — при гепарине;
• тромбоэластографию — в сложных случаях.

При передозировке применяют антидоты: протамин сульфат (для гепарина), витамин K (для варфарина), идаруцизумаб (для дабигатрана), андрексанет альфа (для ингибиторов фактора Xa).

¶Современные направления

Разрабатываются препараты, воздействующие на фактор XI и XII, которые, по данным исследований, снижают риск тромбозов с меньшим риском кровотечений. Изучаются пероральные формы гепариномиметиков и препараты пролонгированного действия. Отдельное направление — персонализация терапии на основе генетических и клинических факторов.