Гепарин как антикоагулянт прямого действия¶

Гепарин — естественный антикоагулянт прямого действия, представляющий собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. Впервые выделен из печени (отсюда название), синтезируется в организме тучными клетками и применяется в медицине для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной практике для предотвращения свёртывания крови в пробах.

¶История открытия

Гепарин открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, работавшим в лаборатории Уильяма Хауэлла. Маклин искал вещества, стимулирующие свёртывание, но обнаружил в экстракте печени собаки соединение с противоположным — антикоагулянтным — действием. Термин «гепарин» предложил Хауэлл в 1918 году.

В 1920-х годах шведский исследователь Эрик Йорпес и его коллеги разработали метод очистки гепарина, а в 1936 году компания Vitrum начала его промышленное производство. Первое клиническое применение относится к 1935–1937 годам. В 1939 году канадский химик Чарльз Бест получил более чистый препарат, пригодный для инъекций. Нобелевская премия за работы по гепарину не присуждалась, но открытие стало одним из ключевых в истории антитромботической терапии.

¶Химическая природа и механизм действия

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов и состоит из повторяющихся дисахаридных звеньев, включающих уроновую кислоту и глюкозамин, в разной степени сульфатированные. Именно высокая плотность отрицательных сульфатных групп определяет его биологическую активность.

Молекула гепарина не действует напрямую на факторы свёртывания. Она связывается с антитромбином III (AT III) — белком плазмы, ингибирующим тромбин и ряд других факторов свёртывания (Xa, IXa, XIa, XIIa). Связывание вызывает конформационное изменение антитромбина, многократно ускоряющее инактивацию тромбина. Таким образом, гепарин работает как катализатор: одна его молекула способна активировать множество молекул AT III.

Для связывания с антитромбином критически важна специфическая пентасахаридная последовательность. Присутствие этой последовательности лишь в части молекул объясняет различия в активности разных фракций.

¶Классификация препаратов

К низкомолекулярным гепаринам относятся эноксапарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин. Они реже вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению и не требуют столь частого лабораторного мониторинга, что сделало их стандартом профилактики венозных тромбоэмболий.

¶Применение в медицине

Основные показания к применению гепарина:

• профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• антикоагулянтное сопровождение при операциях на сердце и сосудах, при гемодиализе и экстракорпоральном кровообращении;
• лечение острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда;
• профилактика тромбообразования при мерцательной аритмии;
• поддержание проходимости катетеров и сосудистых доступов (так называемые «гепариновые замки»).

В лабораторной диагностике гепарин используется как антикоагулянт для взятия проб крови при исследовании газов крови, электролитов и некоторых биохимических показателей. Для этих целей применяются специальные пробирки с лиофилизированным гепарином.

¶Побочные эффекты и риски

Главный нежелательный эффект — кровотечения, риск которых возрастает при передозировке. Для нейтрализации нефракционированного гепарина применяется протамина сульфат, связывающий его и образующий неактивный комплекс.

Наиболее серьёзное осложнение — гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), иммуноопосредованное состояние, при котором антитела к комплексу «гепарин — тромбоцитарный фактор 4» активируют тромбоциты, что парадоксально ведёт к тромбозам, а не к кровотечению. ГИТ встречается у 0,5–5 % пациентов, получающих НФГ, реже — при использовании НМГ. При подозрении на ГИТ гепарин немедленно отменяют и назначают альтернативные антикоагулянты (аргатробан, бивалирудин, фондапаринукс).

Возможны также остеопороз при длительном применении, гиперкалиемия, аллергические реакции и местные гематомы в местах инъекций.

¶Источники получения

Промышленно гепарин получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней и лёгких крупного рогатого скота. Сырьё подвергается экстракции, очистке и фракционированию. В 2008 году в США произошла крупная контаминация препарата гепарина сульфатом хондроитина, вызвавшая тяжёлые реакции и смерти пациентов; инцидент привёл к ужесточению контроля качества и введению более строгих стандартов ВОЗ.

¶Критика и дискуссионные вопросы

Спорным остаётся вопрос о клинической значимости различий между НФГ и НМГ при отдельных состояниях: метаанализы показывают сопоставимую эффективность при меньшем риске ГИТ у НМГ, однако при почечной недостаточности НМГ требуют коррекции дозы или замены на НФГ.

Обсуждается также рутинное использование гепарина для промывания периферических катетеров: ряд исследований не подтвердил преимуществ перед физиологическим раствором, что отражено в клинических рекомендациях отдельных стран.