Клопидогрел как антиагрегантный препарат¶

Клопидогрел — антиагрегантный лекарственный препарат, относящийся к классу тиенопиридинов. Применяется для профилактики тромботических осложнений при атеросклеротических поражениях сосудов, после инфаркта миокарда, ишемического инсульта и эндоваскулярных вмешательств. Представляет собой пролекарство: сам по себе неактивен и приобретает свойства ингибитора агрегации тромбоцитов только после метаболических превращений в организме.

¶Механизм действия

Тромбоциты играют центральную роль в образовании артериальных тромбов. Их активация сопровождается высвобождением медиаторов, среди которых ключевое значение имеет аденозиндифосфат (АДФ). Молекула АДФ взаимодействует с пуринергическими рецепторами P2Y12 на поверхности тромбоцита, что запускает каскад реакций, ведущих к активации гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и агрегации клеток.

Клопидогрел необратимо и селективно связывается с рецептором P2Y12. Активный метаболит образует дисульфидную связь с цистеиновыми остатками рецептора, что блокирует связывание АДФ и подавляет активацию тромбоцита на весь период его жизни (7–10 суток). Поскольку тромбоциты лишены ядра и не синтезируют новые рецепторы, эффект сохраняется до появления новой популяции клеток в кровотоке. Восстановление агрегационной способности происходит по мере обновления тромбоцитов, что объясняет необходимость отмены препарата за 5–7 дней до плановых хирургических вмешательств.

¶Фармакокинетика

Клопидогрел быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность исходного вещества высока, однако доля препарата, превращающаяся в активный метаболит, невелика — около 15 %. Метаболизм двухэтапный и происходит в печени с участием изоферментов цитохрома P450, прежде всего CYP2C19 и CYP3A4. Именно активность CYP2C19 в значительной степени определяет индивидуальный ответ на терапию.

Максимальная концентрация активного метаболита в плазме достигается примерно через 30–60 минут после приёма. Подавление агрегации тромбоцитов развивается постепенно: заметный эффект регистрируется через несколько часов, а устойчивое ингибирование — на 3–7-е сутки регулярного приёма. При использовании нагрузочной дозы действие наступает значительно быстрее. Выведение метаболитов происходит преимущественно через почки и кишечник.

¶Показания к применению

Основные области применения препарата связаны с вторичной профилактикой атеротромботических событий:

• острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёма сегмента ST;
• ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки;
• подтверждённая облитерирующая атеросклеротическая болезнь периферических артерий;
• профилактика тромбоза стента после чрескожных коронарных вмешательств;
• фибрилляция предсердий у пациентов, которым противопоказана антикоагулянтная терапия.

Часто клопидогрел назначают в составе двойной антитромбоцитарной терапии — в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Такая схема блокирует два независимых пути активации тромбоцитов (тромбоксановый и АДФ-зависимый) и применяется после стентирования коронарных артерий в течение определённого срока.

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 75 мг или 300 мг действующего вещества. Стандартная поддерживающая доза — 75 мг один раз в сутки. При острых состояниях и перед эндоваскулярными процедурами применяется нагрузочная доза 300–600 мг для быстрого достижения терапевтического эффекта.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимым нежелательным эффектом является повышенный риск кровотечений — от небольших гематом и носовых кровотечений до желудочно-кишечных и внутричерепных. Тяжёлые кровотечения встречаются относительно редко, но требуют отмены препарата и медицинского вмешательства.

Другие возможные реакции:

• диспепсия, боли в животе, диарея;
• кожная сыпь, зуд;
• головная боль, головокружение;
• редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, аллергические реакции.

¶Лекарственные взаимодействия

Клинически значимым является взаимодействие с ингибиторами протонной помпы, особенно с омепразолом, которые подавляют активность CYP2C19 и могут снижать образование активного метаболита клопидогрела. Это способно уменьшить антитромбоцитарный эффект. Одновременный приём с нестероидными противовоспалительными средствами, антикоагулянтами и другими антиагрегантами повышает риск кровотечений.

¶Генетические особенности

Эффективность клопидогрела варьирует у разных пациентов. Носители сниженной функции аллелей гена CYP2C19 (так называемые «слабые метаболизаторы») образуют меньше активного метаболита и хуже отвечают на терапию, что ассоциируется с более высоким риском тромботических осложнений после стентирования. В связи с этим рассматриваются альтернативные препараты (например, тикагрелор или прасугрел), не требующие активации через CYP2C19 в такой степени. Генотипирование перед началом терапии рекомендуется в отдельных клинических ситуациях.

¶История и место в терапии

Клопидогрел был разработан во Франции в 1980-х годах и одобрен для клинического применения в США в 1997 году. Он пришёл на смену более раннему тиенопиридину — тиклопидину, который обладал сходным механизмом действия, но чаще вызывал гематологические осложнения. Клопидогрел стал одним из наиболее широко назначаемых антиагрегантов в мире и вошёл в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Препарат выпускается под множеством торговых наименований, наиболее известное оригинальное название — Плавикс. Существуют многочисленные дженерики. Отпускается по рецепту врача; самолечение недопустимо из-за риска кровотечений и необходимости контроля со стороны специалиста.