Тикагрелор — антиагрегантный препарат¶

Тикагрелор — синтетическое антиагрегантное лекарственное средство из группы обратимых антагонистов P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Применяется для профилактики тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом и после чрескожных коронарных вмешательств. Выпускается под торговыми наименованиями, одно из которых — «Кроно» (встречается в странах СНГ). Международное непатентованное наименование — тикагрелор (ticagrelor).

¶Химическая природа и механизм действия

Тикагрелор — это циклопентилтриазолопиримидин, химически не относящийся к тиенопиридинам (в отличие от клопидогрела и прасугрела). Молекулярная формула — C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S, молекулярная масса — около 522,6 г/моль. Препарат представляет собой активную молекулу, не требующую метаболической активации в печени, что отличает его от пролекарства клопидогрела.

Механизм действия основан на обратимом и селективном связывании с P2Y12-рецептором тромбоцитов. Эти рецепторы отвечают за связывание АДФ (аденозиндифосфата) — одного из ключевых медиаторов активации и агрегации тромбоцитов. Блокируя рецептор, тикагрелор препятствует АДФ-индуцированной активации тромбоцитов и их агрегации, а также снижает высвобождение медиаторов воспаления. Связывание обратимое, поэтому после прекращения приёма функция тромбоцитов восстанавливается быстрее, чем при использовании необратимых ингибиторов.

Дополнительный эффект связан с ингибированием равновесного нуклеозидного транспортёра ENT1, что повышает концентрацию аденозина в плазме. Это может объяснять часть побочных эффектов (брадикардия, одышка) и, по некоторым данным, дополнительный кардиопротективный эффект.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тикагрелор быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Биодоступность составляет около 36 %. Метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4 с образованием активного метаболита AR-C124910XX, который по активности сопоставим с исходным веществом. Период полувыведения — около 7 часов для тикагрелора и 9 часов для активного метаболита. Выводится главным образом через кишечник и почки.

В отличие от клопидогрела, эффект тикагрелора не зависит от полиморфизма гена CYP2C19, что обеспечивает более предсказуемое подавление агрегации тромбоцитов у разных пациентов.

¶Клиническое применение

Основные показания:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST);
• профилактика тромбозов после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием;
• в составе двойной антитромбоцитарной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Стандартная схема включает нагрузочную дозу (обычно 180 мг) с последующим приёмом 90 мг дважды в сутки. При некоторых состояниях (например, при длительной терапии после перенесённого инфаркта) применяется пониженная доза 60 мг дважды в сутки.

Ключевое исследование, определившее место тикагрелора в практике, — PLATO (2009), в котором препарат сравнивался с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом. Тикагрелор продемонстрировал снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта без существенного роста крупных кровотечений, хотя частота некоторых не связанных с процедурой кровотечений была выше.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания:

• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, кларитромицина), повышающих концентрацию препарата.

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кровотечения различной локализации (носовые, желудочно-кишечные, гематомы);
• одышка (диспноэ), часто возникающая в первые недели терапии;
• брадикардия, иногда бессимптомная;
• головная боль, головокружение;
• повышение уровня мочевой кислоты (в связи с усилением реабсорбции аденозина);
• тошнота, диарея.

Одышка обычно носит доброкачественный характер и редко требует отмены препарата, однако при выраженных симптомах необходима оценка врача. Повышение мочевой кислоты требует осторожности у пациентов с подагрой.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку тикагрелор метаболизируется через CYP3A4, значимые взаимодействия возникают с:

• мощными ингибиторами CYP3A4 (противогрибковые азолы, некоторые макролиды, ингибиторы протеазы) — повышение концентрации и риска кровотечений;
• мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) — снижение эффективности;
• препаратами, увеличивающими риск кровотечений (антикоагулянты, НПВС) — аддитивный эффект;
• некоторыми статинами (симвастатин, ловастатин) — требуется ограничение дозы из-за роста их концентрации.

Не рекомендуется одновременный приём с дозами ацетилсалициловой кислоты выше 100 мг в сутки — это повышает риск кровотечений без дополнительной пользы.

¶Особые указания

Перед началом терапии и во время лечения следует оценивать риск кровотечений. При планировании хирургических вмешательств препарат обычно отменяют за 5 суток. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени препарат противопоказан, при умеренной — применяется с осторожностью. Данные о применении при беременности ограничены; решение принимается врачом с учётом соотношения пользы и риска. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости терапии грудное вскармливание обычно прекращают.

¶Формы выпуска и «Кроно»

Тикагрелор выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, дозировкой 90 мг и 60 мг. Торговое наименование «Кроно» встречается в аптечных сетях отдельных стран постсоветского пространства как дженерик оригинального препарата (оригинал — «Брилинта»). Действующее вещество в таких препаратах идентично, однако при переходе между торговыми марками рекомендуется контроль со стороны лечащего врача, поскольку вспомогательные компоненты и производственные технологии могут различаться.

¶Значение в терапии

Тикагрелор стал одним из препаратов, изменивших подход к антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме. Его преимущества — быстрое начало действия, обратимое связывание и независимость эффекта от генетического полиморфизма — сделали его востребованным в кардиологической практике. Вместе с тем риск кровотечений и характерные побочные эффекты требуют индивидуального подбора терапии и регулярного наблюдения.