Клопидогрел — антиагрегантный препарат¶

Клопидогрел — антиагрегантный лекарственный препарат, относящийся к классу тиенопиридинов. Применяется для профилактики тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Представляет собой пролекарство: сам по себе неактивен и приобретает терапевтические свойства после метаболических превращений в печени. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь, чаще всего в форме гидросульфата клопидогрела в дозировке 75 мг.

¶История

Клопидогрел был синтезирован во французской фармацевтической компании Sanofi в 1980-х годах в ходе поиска более эффективных и безопасных антиагрегантов после тиклопидина. Тиклопидин, первый представитель тиенопиридинов, показал клиническую эффективность, но обладал серьёзными побочными эффектами, включая нейтропению и тромбоцитопеническую пурпуру. Клопидогрел стал результатом целенаправленного изменения молекулы с целью снижения токсичности при сохранении антитромбоцитарного действия.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1997 году. Крупное многоцентровое исследование CAPRIE, результаты которого опубликованы в 1996 году, показало, что клопидогрел несколько превосходит аспирин по снижению риска ишемических событий у пациентов с атеросклерозом. В дальнейшем исследование CURE (2001) подтвердило преимущество комбинации клопидогрела с аспирином при острых коронарных синдромах. После истечения патентной защиты в 2012 году появились многочисленные дженерики.

¶Механизм действия

Клопидогрел является необратимым антагонистом P2Y12-рецепторов тромбоцитов — пуринергических рецепторов, активируемых аденозиндифосфатом (АДФ). Связывание АДФ с этими рецепторами в норме запускает активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и агрегацию тромбоцитов. Блокируя рецептор, клопидогрел препятствует этому процессу.

Ключевая особенность — необходимость биотрансформации. Около 85 % принятой дозы инактивируется эстеразами плазмы, и лишь примерно 15 % подвергается двухэтапному окислению в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19 и CYP3A4) с образованием активного тиолового метаболита. Именно он ковалентно и необратимо связывается с P2Y12-рецептором. Поскольку тромбоциты лишены ядра и не синтезируют новые рецепторы, эффект сохраняется на протяжении всей жизни клетки — около 7–10 суток, что соответствует периоду восстановления нормальной агрегации после отмены препарата.

¶Показания к применению

Основные области применения клопидогрела:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST);
• профилактика тромбозов после чрескожных коронарных вмешательств, включая стентирование коронарных артерий;
• вторичная профилактика после перенесённого инфаркта миокарда или ишемического инсульта;
• симптоматическая облитерирующая болезнь артерий нижних конечностей;
• профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов, которым противопоказаны антикоагулянты.

Часто назначается в комбинации с ацетилсалициловой кислотой — так называемая двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ). Длительность такой терапии зависит от клинической ситуации: после стентирования она обычно составляет от 6 до 12 месяцев, при остром коронарном синдроме — до 12 месяцев и более по решению врача.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрел быстро всасывается; биодоступность высокой дозы составляет около 50 %. Пик концентрации активного метаболита в плазме достигается примерно через 30–60 минут. При приёме ударной дозы (300–600 мг) антитромбоцитарный эффект развивается в течение нескольких часов, тогда как при поддерживающей дозе 75 мг/сут максимальное действие достигается через 3–7 дней. Связь с белками плазмы высокая. Выводится преимущественно с мочой и калом в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимый нежелательный эффект — повышенный риск кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, послеоперационных. Возможны также:

• гематологические нарушения (тромбоцитопения, нейтропения, крайне редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);
• диспепсия, диарея, боли в животе;
• кожные реакции, сыпь, зуд;
• головная боль, головокружение.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами препарат обычно отменяют за 5–7 суток. Одновременный приём с нестероидными противовоспалительными средствами и антикоагулянтами увеличивает риск кровотечений.

¶Фармакогенетика

Эффективность клопидогрела зависит от активности изофермента CYP2C19. Носители так называемых «слабых» аллелей (например, 2 и 3) образуют меньше активного метаболита, что связано со сниженным антитромбоцитарным ответом и более высоким риском тромботических осложнений после стентирования. Для таких пациентов рассматривают альтернативные P2Y12-ингибиторы — тикагрелор или прасугрел. Также описаны случаи лекарственного взаимодействия с ингибиторами протонной помпы (особенно омепразолом), которые могут ослаблять активацию препарата.

¶Место в терапии

Клопидогрел остаётся одним из наиболее изученных и широко применяемых антиагрегантов. Его преимущества — удобный режим дозирования (один раз в сутки), накопленная доказательная база и относительно невысокая стоимость дженериков. К ограничениям относят отсроченное начало действия, вариабельность ответа, связанную с генетическими факторами, и необратимость блокировки рецепторов, что усложняет ведение пациентов при необходимости срочного оперативного вмешательства. В клинических рекомендациях препарат фигурирует как базовая опция как при плановой, так и при неотложной кардиологической помощи.