Молсидомин и его применение¶

Молсидомин — лекарственное средство из группы вазодилататоров (периферических вазодилататоров с преимущественным влиянием на венозное русло), применяемое главным образом в кардиологии для профилактики приступов стенокардии. По химическому строению представляет собой производное сиднонимина (мезоионное соединение). Международное непатентованное наименование — molsidomine; торговые названия включают «Корватон», «Молсидомин», «Диласидом» и другие. В ряде стран, включая Россию, препарат зарегистрирован как антиангинальное средство; в Западной Европе и США его применение ограничено.

¶Химическая природа и механизм действия

Молсидомин — это пролекарство. Сам по себе он неактивен и не является донатором оксида азота (NO) напрямую. После приёма внутрь в печени происходит его биотрансформация с образованием активного метаболита — SIN-1 (3-морфолиносиднонимин), который далее спонтанно, без участия ферментов, распадается с высвобождением оксида азота. Именно NO проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует растворимую гуанилатциклазу, повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Ключевое отличие молсидомина от нитратов (нитроглицерина, изосорбида динитрата) состоит в том, что его активация не требует тиоловых групп и не сопровождается образованием токсичного метаболита — пероксинитрита. Это объясняет отсутствие развития толерантности (привыкания) к препарату при длительном приёме — важное клиническое преимущество, поскольку к нитратам устойчивость формируется довольно быстро.

¶Фармакологические эффекты

Молсидомин преимущественно расширяет вены, снижая венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку), что уменьшает потребность миокарда в кислороде. В меньшей степени он влияет на артерии и постнагрузку. Дополнительные эффекты:

• снижение давления в малом круге кровообращения;
• уменьшение конечно-диастолического объёма и напряжения стенки левого желудочка;
• улучшение коллатерального коронарного кровотока в ишемизированных зонах;
• умеренное антиагрегантное и антитромботическое действие за счёт NO-зависимого подавления агрегации тромбоцитов.

Препарат не оказывает прямого влияния на частоту сердечных сокращений и не обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь молсидомин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность составляет около 60–70 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–1 час. Период полувыведения активного метаболита — примерно 1–2 часа, что требует приёма 2–3 раза в сутки. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. При печёночной недостаточности возможно замедление элиминации.

¶Применение

Основные показания:

1. Профилактика приступов стабильной стенокардии напряжения.
2. Купирование и профилактика приступов стенокардии в составе комбинированной терапии.
3. Хроническая сердечная недостаточность (в комбинации с другими средствами).
4. Лёгочная гипертензия (в отдельных схемах).
5. Спазм коронарных артерий, в том числе после инфаркта миокарда.

Молсидомин применяют как для длительной профилактики, так и в форме таблеток для сублингвального (подъязычного) приёма для быстрого купирования приступа. Существуют также формы для внутривенного введения, используемые в стационарных условиях.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с вазодилатацией: головная боль (в том числе «нитратная» головная боль), головокружение, покраснение лица, ощущение жара, снижение артериального давления, тахикардия. Реже наблюдаются тошнота, кожные аллергические реакции, тромбоцитопения.

Противопоказания включают:

• артериальную гипотензию (низкое давление);
• кардиогенный шок и коллапс;
• выраженную гипovoleмию;
• острый инфаркт миокарда с низким давлением;
• повышенную чувствительность к компонентам;
• одновременный приём ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил) — из-за риска критической гипотензии.

С осторожностью назначают при глаукоме, повышенном внутричерепном давлении, беременности и в период лактации.

¶Место в терапии и сравнение с нитратами

Молсидомин рассматривается как альтернатива нитратам, прежде всего у пациентов, у которых развилась толерантность к нитроглицерину или изосорбиду. Отсутствие необходимости в «нитратных каникулах» (перерывах для восстановления чувствительности) делает его удобным при длительной терапии. Однако по скорости наступления эффекта при сублингвальном приёме он несколько уступает нитроглицерину, поэтому для экстренного купирования приступа обычно предпочитают последний.

В клинических исследованиях молсидомин показал сопоставимую с нитратами антиангинальную эффективность при лучшей переносимости в отношении привыкания. Тем не менее в международных рекомендациях он занимает второстепенную позицию: препаратами первой линии при стенокардии остаются бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты, а также ранолазин и ивабрадин.

¶Правовой статус и доступность

В России молсидомин зарегистрирован как рецептурный препарат. В США он не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). В странах Европейского союза препарат доступен в ограниченном числе государств. Это связано с тем, что крупные международные исследования не продемонстрировали явного преимущества молсидомина по конечным точкам (смертность, инфаркт) по сравнению с современными средствами.

¶Историческая справка

Молсидомин был синтезирован в 1970-х годах в ходе исследований сиднониминовых соединений. Его NO-высвобождающий механизм был установлен позже, в 1980-х, когда оксид азота был идентифицирован как ключевой эндогенный вазодилататор (за это открытие в 1998 году была присуждена Нобелевская премия по медицине). Молсидомин стал одним из первых препаратов, механизм действия которого был объяснён именно через NO-опосредованный путь.