Ко-тримоксазол: комбинированный антибактериальный препарат¶

Ко-тримоксазол — комбинированный антибактериальный препарат системного действия, состоящий из двух действующих веществ: сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1. Относится к группе сульфаниламидов в комбинации с ингибитором дигидрофолатредуктазы. Применяется для лечения широкого спектра бактериальных инфекций — дыхательных путей, мочевыводящей системы, желудочно-кишечного тракта и кожи. Выпускается под множеством торговых наименований, наиболее известное из которых — «Бисептол».

¶Состав и механизм действия

Оба компонента препарата блокируют последовательные этапы синтеза тетрагидрофолиевой кислоты — кофермента, необходимого бактериям для образования нуклеотидов и ДНК.

• Сульфаметоксазол — сульфаниламид средней продолжительности действия. Конкурентно ингибирует дигидроптероатсинтетазу, препятствуя включению парааминобензойной кислоты (ПАБК) в молекулу дигидроптероевой кислоты.
• Триметоприм — синтетическое производное диаминопиримидина. Обратимо подавляет бактериальную дигидрофолатредуктазу, превращающую дигидрофолат в тетрагидрофолат.

Двойная блокада одного метаболического пути обеспечивает синергизм: комбинация действует бактерицидно, тогда как каждый компонент по отдельности — лишь бактериостатически. Соотношение концентраций 5:1 подобрано так, чтобы в крови создавалась оптимальная пропорция для совместного эффекта. Избирательность действия основана на том, что человеческий фермент дигидрофолатредуктаза значительно менее чувствителен к триметоприму, чем бактериальный.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis;
• Staphylococcus aureus (включая некоторые метициллинрезистентные штаммы внебольничного происхождения);
• Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes;
• Pneumocystis jirovecii — возбудитель пневмоцистной пневмонии;
• Toxoplasma gondii, Nocardia spp.

Не действует на Pseudomonas aeruginosa, энтерококки, микоплазмы и большинство анаэробов. Устойчивость микроорганизмов к препарату растёт, что ограничивает его эмпирическое применение при ряде инфекций.

¶Показания к применению

Основные области клинического использования:

Препарат применяется также для профилактики пневмоцистной пневмонии у пациентов с иммунодефицитом, в частности при ВИЧ-инфекции, и для профилактики инфекций при хронических заболеваниях мочевыводящих путей.

¶Фармакокинетика

Оба компонента хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, биодоступность превышает 90 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–4 часа. Сульфаметоксазол и триметоприм распределяются в большинстве тканей и жидкостей организма, проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Метаболизируются преимущественно в печени; выводятся почками — как в неизменённом виде, так и в форме метаболитов. Период полувыведения составляет около 10 часов для сульфаметоксазола и 8–10 часов для триметоприма, что позволяет назначать препарат дважды в сутки.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Препарат противопоказан при:

• повышенной чувствительности к сульфаниламидам или триметоприму;
• тяжёлой печёночной и почечной недостаточности;
• дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза);
• беременности и в период лактации;
• детском возрасте до 2 месяцев (за исключением отдельных случаев).

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, головная боль. Реже возникают тяжёлые осложнения: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гепатит, гиперкалиемия. Триметоприм может нарушать обмен фолиевой кислоты, что требует осторожности при длительном приёме.

¶Лекарственные взаимодействия

Ко-тримоксазол усиливает действие антикоагулянтов непрямого типа (варфарин), повышая риск кровотечений. Повышает концентрацию фенитоина, усиливает эффект гипогликемических средств. Одновременное применение с метотрексатом увеличивает его токсичность. Рифампицин ускоряет элиминацию компонентов препарата. Сочетание с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками повышает риск гиперкалиемии.

¶Устойчивость и современное значение

С момента внедрения в клиническую практику в 1968 году ко-тримоксазол остаётся доступным и недорогим средством. Однако распространение резистентных штаммов, особенно среди E. coli и пневмококков, сузило его применение при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей. В то же время препарат сохраняет позиции при пневмоцистной пневмонии, токсоплазмозе и некоторых внутрибольничных инфекциях. Всемирная организация здравоохранения включает его в перечень основных лекарственных средств.