Кабозантиниб — ингибитор тирозинкиназ¶

Кабозантиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, применяемый при метастатическом медуллярном раке щитовидной железы, распространённом почечно-клеточном раке и гепатоцеллюлярной карциноме. Международное непатентованное наименование — кабозантиниб; торговое название — КОМЕТРИК (Cabometyx) и КОМЕТРИК (Cometriq) в разных лекарственных формах. Препарат разработан американской биотехнологической компанией Exelixis и одобрен регуляторными органами США (FDA) и Европейского союза (EMA) в 2012–2016 годах.

¶Механизм действия

Кабозантиниб относится к классу ингибиторов протеинкиназ и действует как мультикиназный ингибитор. Его основными мишенями являются:

• MET (рецептор фактора роста гепатоцитов) — участвует в росте, выживании и метастазировании опухолевых клеток;
• VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 — рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста, отвечающие за ангиогенез (образование новых сосудов в опухоли);
• AXL — рецепторная тирозинкиназа, связанная с эпителиально-мезенхимальным переходом и устойчивостью к терапии;
• RET — рецептор, мутации которого играют ключевую роль в патогенезе медуллярного рака щитовидной железы;
• ROS1, TRKB, TIE-2 и другие киназы.

Блокируя эти рецепторы, кабозантиниб одновременно подавляет ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток и их способность к инвазии. Такой многокомпонентный механизм отличает его от более селективных ингибиторов VEGF.

¶История разработки

Молекула кабозантиниба (первоначальное кодовое обозначение XL184) была синтезирована в компании Exelixis в середине 2000-х годов в рамках программы поиска ингибиторов MET. В 2012 году FDA одобрила препарат под торговым названием Cometriq (капсулы) для лечения метастатического медуллярного рака щитовидной железы. В 2016 году была одобрена таблетированная форма Cabometyx для терапии распространённого почечно-клеточного рака после предшествующего лечения ингибиторами VEGF. В 2019 году препарат получил одобрение при гепатоцеллюлярной карциноме у пациентов, ранее получавших сорафениб.

¶Показания к применению

Кабозантиниб применяется при следующих онкологических заболеваниях:

В ряде стран изучается применение кабозантиниба при других солидных опухолях, включая немелкоклеточный рак лёгкого и рак предстательной железы, однако эти показания пока не входят в стандартные регистрационные.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь кабозантиниб всасывается медленно: максимальная концентрация в плазме достигается через 2–5 часов. Биодоступность составляет около 27 % для таблетированной формы. Препарат связывается с белками плазмы на 99,7 %. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами CYP3A4 и CYP2C9. Период полувыведения — около 55 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится главным образом с калом и в меньшей степени с мочой.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности кабозантиниба типичен для ингибиторов ангиогенеза. Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея;
• утомляемость и астения;
• снижение аппетита и массы тела;
• ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия);
• артериальная гипертензия;
• тошнота, рвота;
• гепатотоксичность (повышение трансаминаз);
• гипотиреоз;
• тромбоэмболические осложнения;
• перфорация желудочно-кишечного тракта (редко).

При развитии тяжёлых побочных эффектов рекомендуется временная отмена препарата или снижение дозы. Пациентам требуется регулярный контроль артериального давления, функции печени и щитовидной железы.

¶Лекарственные взаимодействия

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином) повышает концентрацию препарата в плазме, увеличивая риск токсичности. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают эффективность. Также следует учитывать взаимодействие с препаратами, удлиняющими интервал QT.

¶Место в терапии

Кабозантиниб рассматривается как один из ключевых пероральных таргетных препаратов второй и третьей линии при метастатическом почечно-клеточном раке. Комбинация кабозантиниба с ниволумабом (ингибитором PD-1) показала преимущество в общей выживаемости по сравнению с сунитинибом в исследовании CheckMate 9ER и одобрена в качестве первой линии терапии распространённого почечно-клеточного рака. При медуллярном раке щитовидной железы кабозантиниб остаётся одним из немногих одобренных системных препаратов наряду с вандетанибом.

¶Стоимость и доступность

Стоимость терапии кабозантинибом высока и варьирует в зависимости от страны и системы здравоохранения. В США годовой курс может превышать 200 тысяч долларов до вычета страховых скидок. В России препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), что обеспечивает возможность его применения в рамках программ государственного финансирования. В ряде стран существуют программы поддержки пациентов со стороны производителя.

¶Исследования

Продолжаются клинические исследования кабозантиниба в комбинациях с иммунотерапевтическими препаратами и другими таргетными агентами при различных опухолях. Изучаются также биомаркеры, позволяющие предсказать ответ на терапию, в частности уровень экспрессии MET и AXL. Отдельное направление — поиск оптимальных схем последовательного применения кабозантиниба и других ингибиторов тирозинкиназ.