Фактор роста эндотелия сосудов¶

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС; англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) — сигнальный белок (цитокин), который стимулирует образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и повышает проницаемость сосудистой стенки. Относится к семейству ростовых факторов, секретируется многими типами клеток в ответ на гипоксию и играет ключевую роль в эмбриональном развитии, заживлении ран, росте опухолей и ряде заболеваний.

¶Молекулярные формы

Семейство VEGF у человека включает несколько белков:

• VEGF-A — основной и наиболее изученный представитель; именно его чаще всего подразумевают под аббревиатурой VEGF.
• VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D — участвуют в регуляции лимфангиогенеза и метаболизма.
• PIGF (плацентарный фактор роста) — связан с патологическим ангиогенезом.

Белки существуют в виде изоформ, различающихся числом аминокислот (например, VEGF₁₂₁, VEGF₁₆₅, VEGF₁₈₉). Изоформа VEGF₁₆₅ — преобладающая и наиболее активная.

¶Рецепторы и механизм действия

VEGF связывается с рецепторами-тирозинкиназами VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3. Основные эффекты — пролиферация, миграция и выживание эндотелиальных клеток — опосредованы преимущественно VEGFR-2. Активация рецептора запускает каскады MAPK/ERK и PI3K/Akt, а также повышает продукцию оксида азота, что ведёт к расширению сосудов и росту их проницаемости. Корецепторами служат нейропилины NRP1 и NRP2.

¶Регуляция

Главный индуктор экспрессии VEGF — гипоксия: при недостатке кислорода стабилизируется фактор HIF-1α, который активирует транскрипцию гена VEGF. Дополнительно синтез стимулируют ростовые факторы, цитокины и онкогены, а подавляют — белок p53 и ряд ингибиторов.

¶Физиологическая роль

VEGF необходим для:

• васкуляризации эмбриона и формирования сосудистой сети;
• заживления ран и восстановления тканей после ишемии;
• регуляции менструального цикла и роста плаценты;
• поддержания плотности капилляров в мышцах при физической нагрузке.

¶Роль в патологии

Избыточная продукция VEGF лежит в основе опухолевого ангиогенеза: растущая опухоль выделяет фактор, обеспечивая себя кровоснабжением и путями метастазирования. Повышенный уровень белка наблюдается также при диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации, ревматоидном артрите, псориазе, отёке мозга. Недостаток VEGF связан с ишемическими поражениями и преэклампсией.

¶Клиническое применение

Открытие VEGF и механизмов ангиогенеза (Нобелевская премия по медицине 2004 года, Х. Далай Лама) привело к созданию двух классов препаратов:

Эти средства применяются в онкологии (рак толстой кишки, почки, лёгкого) и офтальмологии (интравитреальные инъекции при макулярной дегенерации). Обсуждается и противоположный подход — терапевтический ангиогенез с помощью VEGF при ишемии миокарда и конечностей, однако его эффективность остаётся предметом исследований.

¶Методы определения

Уровень VEGF в крови, плазме и тканях измеряют иммуноферментным анализом (ИФА), а экспрессию гена — методами ПЦР и иммуногистохимии. Показатель используется как прогностический маркёр при ряде опухолей.