Рецептор VEGF второго типа¶

Рецептор VEGF второго типа (VEGFR-2, также KDR у человека и Flk-1 у мышей) — мембранный белок семейства рецепторных тирозинкиназ, основной сигнальный рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Относится к классу рецепторов ростовых факторов, локализуется преимущественно на поверхности эндотелиальных клеток и опосредует ключевые эффекты VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D: пролиферацию, миграцию, выживание клеток и повышение проницаемости сосудов.

¶Структура

VEGFR-2 состоит из нескольких доменов:

• Внеклеточная часть — семь иммуноглобулиноподобных доменов. Домены 2 и 3 отвечают за связывание лиганда, домены 4–7 участвуют в димеризации рецептора.
• Трансмембранный домен — закрепляет белок в плазматической мембране.
• Внутриклеточная часть — юкстамембранный участок, киназный домен с разрывом вставки и C-концевой хвост, содержащий сайты аутофосфорилирования.

Ген KDR у человека расположен на хромосоме 4 (локус 4q12) и кодирует белок длиной около 1356 аминокислот.

¶Механизм активации

Связывание VEGF-A с внеклеточными доменами вызывает димеризацию рецептора и трансфосфорилирование остатков тирозина во внутриклеточной части. Фосфорилированные участки служат платформами для адаптерных белков (например, PLCγ, PI3K, Src, Shb), что запускает несколько сигнальных каскадов:

Активация VEGFR-2 приводит к высвобождению оксида азота, вазодилатации и усилению ангиогенеза.

¶Роль в физиологии и патологии

VEGFR-2 — центральный медиатор ангиогенеза в эмбриональном развитии: нокаут гена KDR у мышей летален из-за отсутствия формирования кровеносных сосудов. У взрослого организма рецептор участвует в заживлении ран, репродуктивном цикле и ремоделировании сосудов.

Патологическая гиперактивация VEGFR-2 наблюдается при:

• опухолевом ангиогенезе (рост солидных опухолей);
• диабетической ретинопатии;
• возрастной макулярной дегенерации;
• ревматоидном артрите;
• преэклампсии.

¶Терапевтическое значение

VEGFR-2 служит мишенью для нескольких классов препаратов:

• Моноклональные антитела — бевацизумаб связывает лиганд VEGF-A, рамуцирумаб блокирует сам рецептор.
• Ингибиторы тирозинкиназ — сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, ленватиниб подавляют киназную активность VEGFR-2.
• Ловушки VEGF — афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, связывающий VEGF.

Эти средства применяются в онкологии (почечно-клеточный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак) и офтальмологии (ранибизумаб, афлиберцепт при макулярной дегенерации).

¶Отличия от VEGFR-1 и VEGFR-3

VEGFR-1 (Flt-1) связывает VEGF-A с более высокой аффинностью, но обладает слабой киназной активностью и выполняет преимущественно модулирующую роль. VEGFR-3 (Flt-4) отвечает за лимфангиогенез и связывает VEGF-C и VEGF-D. VEGFR-2 считается главным «сигнальным» рецептором ангиогенеза, тогда как два других выполняют регуляторные и специализированные функции.

¶Клинические аспекты

Полиморфизмы гена KDR ассоциированы с вариабельностью ответа на антиангиогенную терапию и предрасположенностью к некоторым сосудистым заболеваниям. Уровень растворимых форм VEGFR-2 в плазме рассматривается как потенциальный биомаркер при сердечно-сосудистой патологии и в онкологии. Ингибирование VEGFR-2 сопровождается характерными побочными эффектами: артериальной гипертензией, протеинурией, кровотечениями и нарушением заживления ран, что отражает физиологическую роль рецептора в поддержании сосудистого гомеостаза.