Сорафениб — ингибитор мультикиназ¶

Сорафениб (международное непатентованное наименование; торговое название — Нексавар) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ, применяемый для лечения гепатоцеллюлярного рака, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы. Представляет собой пероральное средство, блокирующее активность ряда киназ, участвующих в пролиферации опухолевых клеток и ангиогенезе. Разработан компанией Bayer; в клиническую практику одобрен в 2005 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

¶Химическая и фармакологическая характеристика

Сорафениб — синтетическое соединение класса биарилмочевин. Химическое название — 4-[4-[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоиламино]фенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид. Молекулярная масса составляет около 464,8 г/моль (для основания). Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках 200 мг (в виде тозилата) и 400 мг.

Сорафениб относится к так называемым мультикиназным ингибиторам — он подавляет сразу несколько сигнальных путей, а не одну конкретную мишень. Это отличает его от селективных ингибиторов, действующих на единственный фермент.

¶Механизм действия

Основные мишени сорафениба:

• Raf-киназы (C-Raf, B-Raf и мутантные формы) — компоненты MAPK-сигнального каскада, регулирующего деление клеток;
• Рецепторы VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) — отвечают за рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез);
• Рецепторы PDGF (PDGFR-β) — участвуют в пролиферации и поддержке стромы опухоли;
• c-Kit, RET, FLT-3 и ряд других тирозинкиназ.

Подавление этих мишеней приводит к двум основным эффектам: торможению размножения опухолевых клеток и нарушению кровоснабжения опухоли за счёт блокировки ангиогенеза. Таким образом, сорафениб действует как цитостатик (останавливает рост), а не как классический цитотоксический препарат, напрямую убивающий клетки.

¶Применение

Сорафениб зарегистрирован для нескольких онкологических показаний:

Препарат принимается внутрь, обычно дважды в сутки, вне зависимости от приёма пищи (либо с низким содержанием жиров, так как пища влияет на всасывание). Дозировка подбирается индивидуально, стандартная схема — 400 мг два раза в день.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь сорафениб всасывается относительно медленно, биодоступность составляет около 38–49 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3 часа. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 99,5 %. Метаболизируется в печени, главным образом ферментом CYP3A4, а также путём глюкуронирования. Период полувыведения составляет около 25–48 часов. Выводится преимущественно с калом (около 77 %) и в меньшей степени с мочой. Из-за метаболизма через CYP3A4 возможны лекарственные взаимодействия: индукторы этого фермента (например, рифампицин) снижают концентрацию сорафениба, а ингибиторы (например, кетоконазол) — повышают.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности сорафениба отражает его влияние на сосуды и кожу. Наиболее частые нежелательные реакции:

• Ладонно-подошвенный синдром (кожная реакция на кистях и стопах) — встречается у значительной части пациентов;
• диарея, тошнота, снижение аппетита;
• артериальная гипертензия;
• утомляемость, слабость;
• повышение активности печёночных ферментов;
• сыпь, алопеция;
• гипофосфатемия, кровотечения (реже).

Среди серьёзных, но редких осложнений — сердечная недостаточность, тромбозы, перфорация желудочно-кишечного тракта. Требуется регулярный контроль артериального давления, функции печени и состояния кожи.

¶История и значение

Сорафениб стал одним из первых пероральных таргетных препаратов, одобренных для терапии гепатоцеллюлярного рака — заболевания с ограниченными возможностями системного лечения. До его появления при неоперабельном раке печени эффективных системных средств практически не существовало. Одобрение сорафениба в 2007 году для ГЦР (на основании исследования SHARP) стало значимым событием в онкологии.

В дальнейшем появились другие препараты для тех же показаний — ленватиниб, регорафениб, а также комбинации иммунотерапевтических средств, которые в ряде случаев показали преимущества. Тем не менее сорафениб остаётся в клинической практике и входит в ряд национальных и международных рекомендаций. На 2020-е годы он рассматривается как один из базовых таргетных препаратов, а также как объект для сравнения при разработке новых средств.

¶Ограничения и особенности

Эффективность сорафениба при ГЦР зависит от сохранности функции печени: препарат применяется преимущественно у пациентов с компенсированным циррозом (класс A по Чайлд-Пью). При тяжёлой печёночной недостаточности его использование ограничено. Также учитывается функциональный статус пациента по шкале ECOG.

Как и другие таргетные препараты, сорафениб не является средством излечения — он продлевает жизнь и замедляет прогрессирование болезни. Ответ на терапию индивидуален и зависит от молекулярных особенностей опухоли.

¶См. также

• Таргетная терапия
• Ингибиторы протеинкиназ
• Гепатоцеллюлярный рак
• Ангиогенез