Ленватиниб — ингибитор тирозинкиназ¶

Ленватиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, применяемый при ряде злокачественных новообразований. Действующее вещество блокирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1–3), а также рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1–4), тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), KIT и RET. Международное непатентованное наименование — ленватиниб; торговое название — Ленвима (Lenvima). Препарат выпускается в виде капсул для приёма внутрь.

¶Механизм действия

Ленватиниб относится к мультикиназным ингибиторам. Его основная мишень — рецепторы VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3, через которые VEGF-сигнализация стимулирует ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. Блокируя эти рецепторы, ленватиниб подавляет рост сосудистой сети в опухолевой ткани и тем самым ограничивает её кровоснабжение.

Дополнительно препарат ингибирует FGFR1–4, PDGFRα, KIT и RET. Ингибирование FGFR важно потому, что этот путь может компенсировать блокировку VEGF и поддерживать рост опухоли; одновременное подавление обоих сигнальных каскадов усиливает противоопухолевый эффект. Влияние на RET имеет значение при опухолях с соответствующими перестройками. Ленватиниб также способен модулировать микроокружение опухоли и подавлять пролиферацию клеток.

¶История разработки

Препарат создан японской фармацевтической компанией Eisai. Молекула была отобрана в ходе скрининга ингибиторов киназ и получила рабочее обозначение E7080. Клинические исследования начались в 2000-х годах. В 2015 году ленватиниб был одобрен в США для лечения дифференцированного рака щитовидной железы, прогрессирующего после терапии радиоактивным йодом. В дальнейшем показания расширялись: в 2016 году — в комбинации с эверолимусом при почечно-клеточном раке, в 2018 году — при неоперабельном гепатоцеллюлярном раке в качестве первой линии, в 2019–2021 годах — при эндометриальном раке в сочетании с пембролизумабом. Одобрение выдавалось регуляторами США (FDA), Европейского союза (EMA), Японии и других стран; в России препарат также зарегистрирован.

¶Показания к применению

Спектр одобренных показаний различается между странами, но в целом включает следующие состояния:

При диффференцированном раке щитовидной железы ленватиниб применяют у пациентов, у которых заболевание прогрессирует несмотря на терапию радиоактивным йодом. При гепатоцеллюлярном раке он используется как средство первой линии у неоперабельных пациентов. В комбинации с иммунотерапевтическим препаратом пембролизумабом ленватиниб применяется при распространённом эндометриальном раке.

¶Фармакокинетика

Ленватиниб принимается внутрь один раз в сутки. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–4 часа после приёма. Приём пищи существенно не влияет на биодоступность. Препарат связывается с белками плазмы в высокой степени. Метаболизируется преимущественно в печени с участием ферментов цитохрома P450, главным образом CYP3A4. Период полувыведения составляет около 28 часов, что позволяет принимать его однократно в сутки. Выводится в основном с калом и в меньшей степени с мочой.

Поскольку метаболизм зависит от CYP3A4, возможны лекарственные взаимодействия: индукторы этого фермента (например, рифампицин, некоторые противосудорожные средства) снижают концентрацию ленватиниба, а ингибиторы (например, кетоконазол) — повышают её. Это требует коррекции дозы.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности типичен для антиангиогенных препаратов. Наиболее частые нежелательные явления:

• артериальная гипертензия;
• утомляемость и слабость;
• диарея, тошнота, снижение аппетита;
• снижение массы тела;
• гипотиреоз;
• протеинурия;
• ладонно-подошвенный синдром (покраснение и болезненность кожи ладоней и стоп);
• стоматит;
• головная боль.

К более редким, но серьёзным осложнениям относятся тромбоэмболические события, кровотечения, перфорация желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушения функции печени. В связи с этим требуется регулярный контроль артериального давления, функции щитовидной железы, печёночных показателей и анализа мочи. При выраженных побочных эффектах дозу снижают или временно прерывают лечение.

¶Особенности применения

Лечение должно проводиться под наблюдением онколога. Дозу подбирают индивидуально с учётом переносимости. При печёночной и почечной недостаточности может потребоваться коррекция режима дозирования. Препарат противопоказан при беременности из-за риска эмбриотоксичности; женщинам детородного возраста рекомендуется контрацепция во время лечения. Данных о безопасности применения в период грудного вскармливания недостаточно, поэтому кормление грудью на время терапии прекращают. Влияние на способность управлять транспортом изучалось ограниченно, однако утомляемость и слабость могут её снижать.

¶Место в терапии

Ленватиниб входит в число таргетных препаратов, применяемых при опухолях, устойчивых к стандартным методам лечения. Его значение особенно велико при радиоактивно-йод-рефрактерном раке щитовидной железы, где долгое время отсутствовали эффективные системные опции, и при гепатоцеллюлярном раке. Комбинация с иммунотерапией расширила возможности лечения эндометриального рака. Дальнейшие исследования изучают применение препарата при других солидных опухолях и в иных комбинациях. Как и другие таргетные средства, ленватиниб не заменяет хирургическое и радиологическое лечение, а дополняет их в рамках комплексного подхода.