Пазопаниб — ингибитор тирозинкиназ¶

Пазопаниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, применяемый преимущественно при лечении почечно-клеточного рака и сарком мягких тканей. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под торговым наименованием Вотриент (Votrient). Действующее вещество блокирует активность ряда рецепторных тирозинкиназ, участвующих в ангиогенезе и росте опухолевых клеток.

¶Механизм действия

Пазопаниб является конкурентным ингибитором аденозинтрифосфата (АТФ) в каталитическом домене рецепторных тирозинкиназ. Препарат подавляет активность:

• рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3);
• рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α и PDGFR-β);
• рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT);
• тирозинкиназы ITK;
• рецептора фактора роста фибробластов (FGFR-1, FGFR-3);
• киназы CSF-1R;
• рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Основной противоопухолевый эффект связан с угнетением ангиогенеза — процесса образования новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. Блокировка VEGFR и PDGFR приводит к замедлению роста сосудистой сети в опухолевой ткани, что тормозит её рост и метастазирование. Дополнительно препарат оказывает прямое цитостатическое действие на некоторые линии опухолевых клеток.

¶История создания

Пазопаниб был разработан компанией GlaxoSmithKline в рамках программы поиска пероральных ингибиторов тирозинкиназ. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) было получено в октябре 2009 года для терапии распространённого почечно-клеточного рака. В 2012 году препарат получил одобрение для лечения сарком мягких тканей у пациентов, ранее получавших химиотерапию. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Показания к применению

Пазопаниб применяется при следующих онкологических заболеваниях:

Назначение препарата осуществляется врачом-онкологом. Дозировка подбирается индивидуально, обычно составляет 800 мг один раз в сутки; при развитии нежелательных реакций возможна коррекция дозы или временная отмена.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь пазопаниб всасывается относительно медленно: максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Абсолютная биодоступность составляет около 21 %. Приём пищи с высоким содержанием жиров увеличивает площадь под кривой концентрация-время примерно в два раза, что требует приёма препарата натощак. Пазопаниб связывается с белками плазмы более чем на 99 %. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами CYP3A4 и CYP1A2. Период полувыведения составляет около 30 часов. Выводится главным образом с калом.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций пазопаниба типичен для ингибиторов ангиогенеза. Наиболее частые побочные эффекты:

• диарея;
• повышение артериального давления (артериальная гипертензия);
• изменение цвета волос (депигментация);
• тошнота и рвота;
• повышенная утомляемость;
• потеря аппетита;
• гепатотоксичность (повышение уровня печёночных ферментов).

К серьёзным нежелательным реакциям относятся: тяжёлая артериальная гипертензия, кровотечения, тромботические события, перфорация желудочно-кишечного тракта, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, удлинение интервала QT. В связи с риском гепатотоксичности требуется регулярный контроль функции печени.

¶Лекарственные взаимодействия

Пазопаниб является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, поэтому его концентрация в крови может изменяться при одновременном приёме других лекарств. Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) повышают концентрацию пазопаниба, увеличивая риск токсичности. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают его эффективность. Препарат также может влиять на концентрацию некоторых сопутствующих лекарств. Пациентам следует сообщать врачу обо всех принимаемых препаратах.

¶Место в терапии

Пазопаниб относится к первой линии таргетной терапии при метастатическом почечно-клеточном раке наряду с сунитинибом, бевацизумабом и другими препаратами. При саркомах мягких тканей он применяется у пациентов, у которых стандартная химиотерапия оказалась неэффективной. Препарат принимается перорально, что отличает его от внутривенных цитостатиков и упрощает длительное лечение.

¶Ограничения и критика

Эффективность пазопаниба не универсальна: часть опухолей не отвечает на терапию или приобретает устойчивость в процессе лечения. Стоимость курса терапии высока, что ограничивает доступность препарата в некоторых регионах. Кроме того, профиль токсичности требует тщательного мониторинга состояния пациента. Исследования продолжаются с целью поиска биомаркеров, позволяющих предсказать ответ на лечение.