Рецептор эпидермального фактора роста¶

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB1, HER1) — трансмембранный белок-рецептор с тирозинкиназной активностью, относящийся к семейству рецепторов ErbB. Связываясь с лигандами (эпидермальным фактором роста и родственными белками), он запускает каскад внутриклеточных сигналов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, миграцию и выживание клеток. Нарушения работы EGFR лежат в основе ряда злокачественных опухолей, что делает его одной из ключевых мишеней таргетной терапии.

¶Строение

EGFR — гликопротеин, состоящий из 1186 аминокислотных остатков у человека. В его структуре выделяют три домена:

• Внеклеточный домен — связывает лиганд; включает четыре субдомена (I–IV).
• Трансмембранный домен — единственная гидрофобная спираль, закрепляющая рецептор в мембране.
• Внутриклеточный домен — содержит тирозинкиназную часть и участки для связывания сигнальных белков.

В отсутствие лиганда рецептор находится в неактивной мономерной форме. Связывание лиганда вызывает димеризацию — объединение двух молекул рецептора.

¶Механизм активации

После связывания лиганда EGFR образует димеры (гомодимеры либо гетеродимеры с другими членами семейства ErbB, например HER2). Димеризация активирует тирозинкиназный домен, и молекулы рецептора фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина. Фосфорилированные участки служат «докинговыми площадками» для адаптерных белков.

Основные сигнальные пути, запускаемые EGFR:

Активация завершается интернализацией рецептора и его деградацией в лизосомах либо возвращением на мембрану.

¶Роль в патологии

Гиперэкспрессия, амплификация гена EGFR или активирующие мутации приводят к неконтролируемой пролиферации. Наиболее значимые изменения обнаруживаются при:

• немелкоклеточном раке лёгкого (мутации в киназном домене);
• колоректальном раке (гиперэкспрессия, зависимость от лигандов);
• глиобластоме (амплификация гена);
• раке головы и шеи, молочной железы.

Мутации в гене EGFR также связаны с некоторыми наследственными и воспалительными заболеваниями кожи.

¶Терапевтическое значение

EGFR — одна из первых мишеней молекулярной онкологии. Применяются два класса препаратов:

• Моноклональные антитела (цетуксимаб, панитумумаб) — блокируют связывание лиганда с внеклеточным доменом.
• Ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб) — подавляют ферментативную активность внутриклеточного домена.

Эффективность лечения зависит от наличия определённых мутаций: например, при раке лёгкого ингибиторы тирозинкиназы действуют у пациентов с активирующими мутациями, тогда как антитела эффективны при колоректальном раке без мутаций в генах KRAS.

¶История изучения

Эпидермальный фактор роста был выделен Стэнли Коэном в 1962 году, за что он вместе с Ритой Леви-Монтальчини получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1986). Сам рецептор идентифицирован в 1970-х годах; его связь с онкогенезом установлена в 1980-х, когда ген EGFR оказался гомологичен вирусному онкогену v-erbB. Это открытие стало важным шагом к пониманию механизмов клеточной трансформации.