Гефитиниб — ингибитор EGFR¶

Гефитиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из класса низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Применяется главным образом для лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с активирующими мутациями гена EGFR. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — gefitinib, торговое название — «Иресса» (Iressa).

¶История

Гефитиниб был разработан британской фармацевтической компанией AstraZeneca в 1990-х годах в рамках программы поиска пероральных ингибиторов сигнального пути EGFR, гиперэкспрессия которого характерна для ряда эпителиальных опухолей. Препарат стал одним из первых представителей класса «малых молекул» — ингибиторов тирозинкиназы, вошедших в клиническую практику.

В 2002 году гефитиниб был впервые одобрен в Японии для лечения НМРЛ, в 2003 году — в США и ряде других стран. Первоначальное одобрение основывалось на данных о частоте объективного ответа у пациентов, у которых предшествующая химиотерапия оказалась неэффективной.

Перелом в понимании места препарата произошёл после публикации в 2004 году исследований, показавших, что клинический ответ на гефитиниб связан с наличием активирующих мутаций в киназном домене гена EGFR (делеции в экзоне 19 и точечная мутация L858R в экзоне 21). Это позволило перейти от эмпирического применения к терапии, направленной на конкретную молекулярную мишень.

В 2005 году компания-производитель отозвала заявку на регистрацию препарата в США для применения у пациентов без мутаций EGFR, поскольку исследование ISEL не подтвердило увеличения общей выживаемости в неселектированной популяции. В дальнейшем одобрение было пересмотрено и ограничено группами пациентов с подтверждёнными мутациями.

¶Механизм действия

Гефитиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком тирозинкиназного домена EGFR и обратимо блокирует его ферментативную активность. Это препятствует аутофосфорилированию рецептора и последующей передаче сигнала по путям, контролирующим пролиферацию, выживание и ангиогенез опухолевых клеток.

Ключевая особенность препарата — избирательность в отношении опухолевых клеток, несущих активирующие мутации EGFR. Такие мутации делают рецептор постоянно активным независимо от связывания с лигандом, формируя так называемую «онкогенную зависимость» (oncogene addiction): опухолевая клетка становится критически зависимой от данного сигнального пути, и его блокировка приводит к её гибели.

¶Показания и применение

Основное показание — местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с активирующими мутациями EGFR у взрослых. Препарат применяется как в первой линии терапии, так и у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Стандартная доза — 250 мг один раз в сутки внутрь, независимо от приёма пищи. Перед началом лечения требуется подтверждение наличия мутации EGFR в опухолевой ткани методами молекулярной диагностики.

Гефитиниб изучался и при других локализациях опухолей, включая рак головы и шеи, молочной железы, колоректальный рак, однако в этих показаниях убедительных преимуществ получено не было.

¶Эффективность

В рандомизированных исследованиях (IPASS, NEJ002, WJTOG3405) гефитиниб превзошёл стандартную химиотерапию (препараты платины в сочетании с паклитакселом или гемцитабином) по выживаемости без прогрессирования у пациентов с мутациями EGFR. Частота объективного ответа в этой группе достигала 60–70 % против 30–40 % при химиотерапии.

У пациентов без мутаций EGFR преимущество гефитиниба над химиотерапией не подтверждено, что делает молекулярное тестирование обязательным условием его назначения.

¶Побочные эффекты

Наиболее характерные нежелательные явления связаны с ингибированием EGFR в нормальных тканях:

• кожная сыпь (папуло-пустулёзные высыпания) — наиболее частое осложнение;
• диарея;
• сухость и воспаление кожи, паронихия;
• повышение активности печёночных ферментов;
• реже — интерстициальное заболевание лёгких, представляющее серьёзную угрозу.

Выраженность кожной токсичности коррелирует с эффективностью терапии, что отмечено в ряде исследований, однако не используется как самостоятельный критерий оценки ответа.

¶Резистентность

Приобретённая резистентность развивается в среднем через 9–14 месяцев терапии. Основные механизмы:

• вторичная мутация T790M в гене EGFR, снижающая связывание препарата;
• активация обходных сигнальных путей (MET, HER2, IGF1R);
• трансформация гистологического типа опухоли (например, в мелкоклеточный рак).

Для преодоления T790M-опосредованной резистентности были созданы ингибиторы третьего поколения (осимертиниб), необратимо связывающиеся с мутантным рецептором.

¶Место в терапии

Гефитиниб относится к первому поколению ингибиторов EGFR наряду с эрлотинибом. С появлением препаратов второго (афатиниб, дакомитиниб) и третьего поколений (осимертиниб) он частично утратил позиции первой линии, но продолжает применяться, в том числе в странах с ограниченным доступом к более новым средствам и в составе комбинированных схем.

Препарат включён в клинические рекомендации ряда профессиональных онкологических сообществ и в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.