Афатиниб — ингибитор тирозинкиназы¶

Афатиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы необратимых ингибиторов тирозинкиназы, применяемый преимущественно при немелкоклеточном раке лёгкого с активирующими мутациями гена EGFR. Относится к классу малых молекул, принимается внутрь в виде таблеток. Разработан немецкой компанией Boehringer Ingelheim; международное непатентованное наименование — афатиниб, торговое название — Джиотриф (Giotrif).

¶Механизм действия

Афатиниб избирательно и необратимо связывается с киназным доменом рецепторов семейства ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4. В отличие от обратимых ингибиторов (гефитиниб, эрлотиниб), он образует ковалентную связь с остатком цистеина в АТФ-связывающем кармане фермента, что обеспечивает длительное подавление сигнального пути. Блокировка этих рецепторов прерывает каскад передачи сигнала (в частности, через пути MAPK и PI3K/AKT), который стимулирует деление и выживание опухолевых клеток. Препарат эффективен в низких концентрациях и ингибирует мишени необратимо, что отличает его фармакологический профиль от препаратов первого поколения.

¶Показания и клиническое применение

Основное показание — местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с подтверждёнными активирующими мутациями гена EGFR. Мутации делятся на «классические» (делеция в экзоне 19, точечная замена L858R) и более редкие (G719X, L861Q, S768I и другие). Афатиниб зарегистрирован как препарат первой линии для пациентов с такими мутациями, а также для больных, ранее получавших химиотерапию на основе платины.

Препарат применяется и при плоскоклеточном раке лёгкого после прогрессирования на платиносодержащей терапии — это одно из немногих таргетных назначений в данной подгруппе. Кроме того, афатиниб изучался при других EGFR-зависимых опухолях, включая рак головы и шеи и некоторые виды рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

¶История разработки

Афатиниб синтезирован в рамках программы Boehringer Ingelheim по созданию необратимых ингибиторов ErbB. Регистрационное одобрение в США (Управление по контролю за продуктами и лекарствами, FDA) получено в 2013 году для лечения метастатического НМРЛ с мутациями EGFR. В Европейском союзе одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в том же году. В России препарат зарегистрирован и включён в перечни лекарственного обеспечения.

¶Дозировка и фармакокинетика

Стандартная доза — 40 мг один раз в сутки внутрь, независимо от приёма пищи. Максимальная суточная доза при необходимости повышения — до 50 мг; при непереносимости возможна редукция до 30 мг или 20 мг. Биодоступность высокая, период полувыведения составляет около 30 часов, что позволяет принимать препарат однократно. Метаболизируется преимущественно путём аутоокисления и конъюгации, минимально вовлекая систему цитохрома P450, поэтому лекарственные взаимодействия относительно ограничены. Выводится главным образом через кишечник.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности типичен для ингибиторов EGFR, но имеет особенности:

• диарея — наиболее частое нежелательное явление, иногда тяжёлая;
• кожные реакции: сыпь, акнеформные высыпания, сухость кожи, паронихия;
• стоматит и мукозит;
• повышение активности печёночных ферментов;
• снижение аппетита, тошнота.

Реже наблюдаются интерстициальное заболевание лёгких, кератит, нарушения со стороны сердца. Тяжёлые нежелательные явления требуют временной отмены или снижения дозы. Кожные и желудочно-кишечные реакции обычно дозозависимы и управляемы.

¶Сравнение с другими ингибиторами EGFR

Афатиниб относится ко второму поколению. В клинических исследованиях (например, LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6) он превосходил химиотерапию по выживаемости без прогрессирования у пациентов с мутациями EGFR. При этом препараты третьего поколения (осимертиниб) показали преимущество при резистентности, связанной с мутацией T790M.

¶Резистентность

Со временем опухоль приобретает устойчивость к терапии. Основные механизмы: вторичная мутация T790M в гене EGFR, амплификация MET, активация альтернативных сигнальных путей. При прогрессировании на фоне афатиниба проводится молекулярное тестирование для выбора дальнейшей тактики, включая переход на ингибиторы третьего поколения или химиотерапию.

¶Значение

Афатиниб стал одним из первых необратимых ингибиторов EGFR, вошедших в клиническую практику, и расширил возможности таргетной терапии НМРЛ. Его внедрение укрепило принцип обязательного молекулярного тестирования перед назначением лечения и стимулировало разработку последующих поколений препаратов этого класса.