Осимертиниб — ингибитор EGFR при раке лёгкого¶

Осимертиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы необратимых ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Применяется преимущественно для лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с активирующими мутациями гена EGFR, в том числе при устойчивости к более ранним ингибиторам первого и второго поколений. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — осимертиниб, торговое — Тагриссо (Tagrisso).

¶Химическая и фармакологическая характеристика

Осимертиниб — низкомолекулярное соединение (производное аминопиримидина), молекулярная масса около 499,6 г/моль. Механизм действия основан на ковалентном связывании с цистеиновым остатком Cys797 в АТФ-связывающем кармане киназного домена EGFR. Такое связывание необратимо блокирует передачу сигнала по пути EGFR, что подавляет пролиферацию опухолевых клеток и индуцирует их апоптоз.

Препарат эффективен как в отношении «сенситизирующих» мутаций (делеция экзона 19, точечная мутация L858R), так и в отношении мутации T790M, которая в большинстве случаев обусловливает приобретённую резистентность к эрлотинибу, гефитинибу и афатинибу. Осимертиниб также обладает активностью в отношении некоторых редких мутаций EGFR и проявляет способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что важно при метастазах в центральную нервную систему.

¶История разработки

Препарат создан компанией AstraZeneca в результате целенаправленного поиска соединений, способных подавлять мутантные формы EGFR при сохранении относительно низкого влияния на «дикий» рецептор. В 2015 году осимертиниб получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для пациентов с НМРЛ и подтверждённой мутацией T790M после прогрессирования на предшествующей терапии ингибиторами EGFR. В 2018 году последовало одобрение в качестве первой линии терапии на основании результатов исследования FLAURA, где препарат превзошёл стандартные ингибиторы первого поколения по выживаемости без прогрессирования.

¶Клиническое применение

Основные показания:

• metastatic НМРЛ с активирующими мутациями EGFR в качестве первой линии терапии;
• местно-распространённый или метастатический НМРЛ с мутацией T790M при прогрессировании на фоне других ингибиторов EGFR;
• адъювантная терапия после радикального хирургического лечения НМРЛ с мутациями EGFR (ранние стадии, IB–IIIA).

Ключевые клинические исследования — FLAURA, AURA, ADAURA — показали преимущество осимертиниба по выживаемости без прогрессирования, а в адъювантном режиме — и по общей выживаемости у пациентов с полностью удалённой опухолью.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь препарат всасывается медленно, максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов. Пища существенно не влияет на биодоступность. Метаболизируется преимущественно в печени путём окисления и деалкилирования с участием изофермента CYP3A4. Период полувыведения составляет около 48 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки. Выводится главным образом через кишечник и почки.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея;
• кожная сыпь, сухость кожи, паронихия;
• повышение активности печёночных ферментов;
• снижение аппетита, тошнота;
• утомляемость;
• интерстициальная болезнь лёгких (редко, но потенциально опасна);
• удлинение интервала QT на ЭКГ.

При появлении тяжёлых реакций может потребоваться снижение дозы или временная отмена препарата. Пациентам с нарушениями функции печени и почек требуется осторожность и мониторинг.

¶Лекарственные взаимодействия

Осимертиниб — субстрат CYP3A4. Индукторы этого фермента (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают концентрацию препарата и его эффективность. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) могут повышать концентрацию и усиливать токсичность. Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует контроля ЭКГ.

¶Значение и ограничения

Осимертиниб стал одним из первых препаратов, продемонстрировавших, что преодоление приобретённой резистентности к таргетной терапии возможно за счёт создания соединений нового поколения. Он изменил стандарты лечения EGFR-мутированного НМРЛ и включён в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ.

Ограничения связаны с неизбежным формированием новых механизмов резистентности (мутация C797S, активация обходных сигнальных путей, гистологическая трансформация опухоли), а также с высокой стоимостью терапии и необходимостью молекулярного тестирования для отбора пациентов.