Эрлотиниб — ингибитор EGFR¶

Эрлотиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Применяется при немелкоклеточном раке лёгкого и раке поджелудочной железы. Выпускается под торговым наименованием «Тарцева» (Tarceva). Химическое название — N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин; молекулярная формула C₂₂H₂₃N₃O₄, молекулярная масса около 393,4 г/моль.

¶История

Эрлотиниб был разработан в 1990-х годах как пероральный селективный ингибитор тирозинкиназы EGFR. Препарат синтезирован в рамках программы поиска низкомолекулярных соединений, блокирующих сигнальные пути, связанные с ростом опухолевых клеток. В 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило эрлотиниб для лечения местно-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого после неудачи хотя бы одного предшествующего курса химиотерапии. В 2005 году препарат получил одобрение в странах Европейского союза. Позднее, в 2016 году, FDA расширило показания, включив первую линию терапии пациентов с активирующими мутациями EGFR. Отдельное показание — комбинированная терапия метастатического рака поджелудочной железы вместе с гемцитабином.

¶Механизм действия

Эрлотиниб обратимо и конкурентно связывается с внутриклеточным каталитическим доменом тирозинкиназы EGFR, блокируя связывание АТФ и последующее аутофосфорилирование рецептора. Это прерывает передачу пролиферативного сигнала по путям MAPK и PI3K/AKT, что ведёт к остановке клеточного цикла в фазе G1, подавлению ангиогенеза и запуску апоптоза опухолевых клеток. Препарат действует преимущественно на клетки с гиперэкспрессией или мутационной активацией EGFR.

¶Фармакокинетика

Эрлотиниб принимается внутрь. Биодоступность составляет около 60 %, приём пищи повышает её до почти 100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 4 часа. Связывание с белками плазмы — около 95 %. Метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP3A4. Период полувыведения — около 36 часов. Выводится главным образом с калом в виде метаболитов. Дозу корректируют при тяжёлой печёночной недостаточности и при одновременном приёме индукторов или ингибиторов CYP3A4.

¶Применение

Основные показания:

• Немелкоклеточный рак лёгкого — при наличии активирующих мутаций EGFR (например, делеции в экзоне 19 или замены L858R) в качестве первой линии; при отсутствии мутаций — после предшествующей химиотерапии.
• Рак поджелудочной железы — в комбинации с гемцитабином при метастатическом течении.
• Другие локализации — изучается при плоскоклеточном раке головы и шеи, глиобластоме и некоторых других опухолях.

Стандартная доза — 100–150 мг в сутки внутрь.

¶Побочные эффекты

Наиболее частый нежелательный эффект — кожная сыпь (папуло-пустулёзная), возникающая у большинства пациентов, что связано с экспрессией EGFR в коже. Также наблюдаются диарея, стоматит, утомляемость, анорексия, повышение активности печёночных ферментов. Реже — интерстициальное заболевание лёгких, кератит, нарушения со стороны крови. Выраженность кожных реакций иногда коррелирует с противоопухолевым ответом, но не используется как надёжный прогностический критерий.

¶Лекарственные взаимодействия

Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) повышают концентрацию эрлотиниба, а индукторы (рифампицин, фенитоин, зверобой) — снижают её. Не рекомендуется одновременный приём с препаратами, снижающими кислотность желудка, из-за падения растворимости. Совместное применение с варфарином требует контроля МНО.

¶Значение и место в терапии

Эрлотиниб стал одним из первых пероральных таргетных препаратов, вошедших в клиническую практику при раке лёгкого, и способствовал развитию концепции персонализированной онкологии, основанной на молекулярном профиле опухоли. Его внедрение стимулировало разработку более селективных ингибиторов EGFR следующих поколений (гефитиниб, осимертиниб), а также методов выявления мутаций EGFR в опухолевой ткани. Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран и в перечень жизненно необходимых лекарственных средств.

¶Ограничения

Эффективность эрлотиниба ограничена развитием вторичной резистентности, чаще всего связанной с мутацией T790M в гене EGFR или активацией альтернативных сигнальных путей (MET, HER2). Это послужило стимулом к созданию необратимых ингибиторов, преодолевающих часть механизмов устойчивости.