Рецептор HER2 и его роль в онкологии¶

Рецептор HER2 (human epidermal growth factor receptor 2, также ERBB2, HER2/neu) — трансмембранный белок семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR/ERBB), обладающий тирозинкиназной активностью. Кодируется геном ERBB2, расположенным на длинном плече 17-й хромосомы (17q12). Рецептор участвует в передаче сигналов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток, и является одной из ключевых мишеней таргетной терапии в онкологии.

¶Структура и механизм действия

HER2 относится к семейству из четырёх рецепторов: EGFR (HER1), HER2, HER3 и HER4. Молекула имеет внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный участок и внутриклеточный тирозинкиназный домен. Особенность HER2 — отсутствие известного естественного лиганда: рецептор активируется путём гетеродимеризации с другими членами семейства, прежде всего с HER3.

Активация запускает аутофосфорилирование тирозиновых остатков и последующий каскад сигнальных путей — MAPK и PI3K/AKT. Эти пути стимулируют деление клеток и подавляют апоптоз. При амплификации гена ERBB2 или гиперэкспрессии белка сигнал становится избыточным, что ведёт к неконтролируемому росту опухоли.

¶Роль в онкологии

Гиперэкспрессия HER2 выявляется примерно у 15–20 % инвазивных карцином молочной железы и ассоциирована с агрессивным течением, повышенным риском метастазирования и худшим прогнозом при отсутствии лечения. Амплификация ERBB2 встречается также при раке желудка и пищевода (до 20 % случаев), колоректальном раке, раке лёгкого, яичников, эндометрия, мочевого пузыря и слюнных желёз.

Определение статуса HER2 — обязательный этап диагностики рака молочной железы и желудка. Используются два метода:

• иммуногистохимия (ИГХ) — оценка уровня экспрессии белка по шкале от 0 до 3+;
• флуоресцентная или хромогенная гибридизация in situ (FISH/CISH) — выявление амплификации гена.

Результат 3+ по ИГХ или положительный FISH считается положительным статусом и служит показанием к анти-HER2-терапии. Промежуточный результат (2+ по ИГХ) требует подтверждения молекулярным методом.

¶Таргетная терапия

Первым препаратом, направленным на HER2, стал трастузумаб (герцептин) — гуманизированное моноклональное антитело, одобренное в 1998 году для лечения метастатического рака молочной железы. Позже появились:

• пертузумаб — антитело, блокирующее димеризацию рецепторов;
• T-DM1 (трастузумаб эмтанзин) и трастузумаб дерукстекан — конъюгаты «антитело — цитотоксический препарат»;
• лапатиниб, нератиниб, тукатиниб — низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназной активности;
• маргетуксимаб — антитело, применяемое преимущественно при раке желудка.

Комбинация трастузумаба с пертузумабом и химиотерапией признана стандартом первой линии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы. Применение этих препаратов существенно увеличило медиану общей выживаемости по сравнению с одной химиотерапией.

¶Резистентность и современные исследования

Часть опухолей изначально не отвечает на анти-HER2-терапию или приобретает устойчивость в процессе лечения. Механизмы резистентности включают активацию альтернативных сигнальных путей (PI3K/AKT при мутациях PIK3CA или потере PTEN), гиперэкспрессию других рецепторов семейства, а также изменение внутриклеточной передачи сигнала.

Изучаются новые подходы: биспецифические антитела, вакцины против HER2, CAR-T-лимфоциты, направленные на HER2-положительные клетки. Отдельное направление — HER2-низкие опухоли (ИГХ 1+ или 2+ без амплификации), для которых показал эффективность трастузумаб дерукстекан.

¶Прогностическое значение

Статус HER2 служит одновременно прогностическим и предиктивным маркером: он указывает на вероятный исход заболевания и предсказывает ответ на конкретную терапию. Это один из наиболее изученных примеров успешного перехода от понимания молекулярной биологии опухоли к клинически эффективному лечению.