Трастузумаб как противоопухолевый препарат¶

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, применяемое в онкологии для лечения злокачественных новообразований, гиперэкспрессирующих рецептор HER2 (ERBB2). Относится к классу таргетных (молекулярно-направленных) противоопухолевых средств и является одним из первых препаратов, доказавших эффективность моноклональных антител в терапии солидных опухолей. Международное непатентованное наименование — трастузумаб; торговое название оригинального препарата — Герцептин.

¶История создания

Разработка препарата связана с исследованиями роли онкогена HER2 в патогенезе рака молочной железы, проведёнными в 1980-х годах. Американский исследователь Аксель Ульрих установил связь амплификации гена ERBB2 с агрессивным течением опухоли. На основе этих данных в компании Genentech была создана мышиная моноклональная антитело-конструкция, которая затем была гуманизирована для снижения иммуногенности.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1998 году для лечения метастатического HER2-положительного рака молочной железы. В дальнейшем показания расширялись: адъювантная и неоадъювантная терапия, распространённый рак желудка и пищеводно-желудочного перехода. В России препарат зарегистрирован с начала 2000-х годов; после истечения патентной защиты появились биоаналоги.

¶Механизм действия

Трастузумаб представляет собой антитело, избирательно связывающееся с внеклеточным доменом рецептора HER2 — трансмембранной тирозинкиназы, участвующей в передаче сигналов пролиферации и выживания клетки. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается примерно у 15–20 % случаев рака молочной железы и части опухолей желудка.

Основные эффекты связывания:

• блокирование сигнального каскада, стимулирующего деление опухолевых клеток;
• запуск антителозависимой клеточной цитотоксичности;
• подавление ангиогенеза в опухоли;
• индукция остановки клеточного цикла и апоптоза.

Препарат действует только на опухоли с подтверждённой гиперэкспрессией HER2, поэтому перед назначением обязательно проводится молекулярно-генетическое или иммуногистохимическое исследование биоматериала.

¶Показания и применение

Основные направления клинического применения:

Препарат вводится внутривенно, обычно в составе комбинированных схем с цитостатиками (паклитаксел, доцетаксел, производные платины) либо в сочетании с другими таргетными средствами (пертузумаб). Существуют также подкожные лекарственные формы.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимым нежелательным явлением считается кардиотоксичность: трастузумаб может вызывать снижение фракции выброса левого желудочка и сердечную недостаточность, особенно при одновременном применении с антрациклинами. В связи с этим во время лечения проводится регулярный эхокардиографический контроль.

Другие реакции:

• инфузионные реакции (лихорадка, озноб, одышка);
• диарея, тошнота, слабость;
• гематологические нарушения при комбинированной терапии;
• редко — аллергические и аутоиммунные осложнения.

¶Биоаналоги и дженерики

После окончания срока действия патента были разработаны биоаналоги трастузумаба, прошедшие процедуру подтверждения сопоставимости по эффективности и безопасности. В России зарегистрирован ряд отечественных и зарубежных биоаналогов. Применение биоаналогов расширяет доступность терапии, однако требует соблюдения регуляторных требований к доказательству эквивалентности.

¶Значение в онкологии

Трастузумаб стал одним из первых успешных примеров персонализированной медицины в онкологии: выбор терапии определяется молекулярным профилем опухоли, а не только её локализацией. Внедрение препарата существенно улучшило показатели выживаемости при HER2-положительном раке молочной железы, который до этого отличался неблагоприятным прогнозом. Препарат включён в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ и в перечни жизненно необходимых лекарственных средств ряда стран.

Дальнейшее развитие направления связано с созданием конъюгатов «антитело — цитостатик» (например, трастузумаб эмтанзин, трастузумаб дерукстекан), а также с комбинациями с ингибиторами контрольных точек иммунитета.