Пертузумаб — моноклональное антитело¶

Пертузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, применяемое в онкологии для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Действующее вещество блокирует димеризацию рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) с другими рецепторами семейства EGFR, что нарушает сигнальные пути, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Относится к классу таргетных противоопухолевых препаратов.

¶Механизм действия

Рецептор HER2 — трансмембранный белок, относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. Его активация происходит при образовании димеров — парных соединений с другим рецептором того же семейства (HER1, HER3, HER4). Димеризация запускает каскады внутриклеточной передачи сигнала (в частности, PI3K/AKT и MAPK), которые способствуют росту и выживанию клетки. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается примерно у 15–20 % случаев рака молочной железы и ассоциирована с агрессивным течением заболевания.

Пертузумаб связывается с внеклеточным доменом HER2 в участке, отвечающем за димеризацию (субдомен II), и стерически препятствует образованию пар. В отличие от трастузумаба, который взаимодействует с другим участком (субдомен IV), пертузумаб блокирует именно лиганд-независимую димеризацию. Комбинация двух антител обеспечивает более полное подавление сигнала HER2, что подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями.

Дополнительно препарат активирует антителозависимую клеточную цитотоксичность — механизм иммунного ответа, при котором эффекторные клетки иммунной системы распознают антитело на поверхности опухолевой клетки и уничтожают её.

¶История разработки

Пертузумаб был создан в компании Genentech (входит в группу Roche). В основе разработки лежала кристаллическая структура внеклеточного домена HER2, что позволило целенаправленно подобрать участок связывания. Препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2012 году, а в 2013 году — одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). В России зарегистрирован под торговым наименованием Перьета.

¶Применение

Препарат применяется преимущественно в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (обычно таксанами). Основные показания:

• Неоадъювантная терапия (до операции) HER2-положительного раннего рака молочной железы — для уменьшения размера опухоли;
• Адъювантная терапия (после операции) при высоком риске рецидива;
• Метастатический HER2-положительный рак молочной железы — в качестве терапии первой линии в сочетании с трастузумабом и доцетакселом.

Вводится внутривенно, обычно в виде нагрузочной дозы с последующими поддерживающими инфузиями каждые три недели.

¶Побочные эффекты

Наиболее характерные нежелательные реакции:

• диарея (наиболее частая, нередко тяжёлая);
• сыпь и поражения кожи;
• снижение фракции выброса левого желудочка (кардиотоксичность, усиливающаяся при сочетании с антрациклинами);
• нейтропения, анемия;
• инфузионные реакции, лихорадка, озноб;
• алопеция, тошнота, утомляемость.

Применение при беременности противопоказано из-за риска повреждения плода. Перед началом терапии и в её процессе проводится контроль функции сердца.

¶Значение

Пертузумаб стал первым препаратом, продемонстрировавшим преимущество двойной блокады HER2. В исследовании CLEOPATRA добавление пертузумаба к трастузумабу и доцетакселу увеличило медиану общей выживаемости при метастатическом раке молочной железы более чем на 15 месяцев по сравнению с контрольной группой. В неоадъювантном режиме (исследование NeoSphere) комбинация повысила частоту полного патоморфологического ответа. Препарат включён в международные и российские клинические рекомендации по лечению HER2-положительного рака молочной железы.