Эпидермальный фактор роста и его функции¶

Эпидермальный фактор роста (ЭФР, англ. epidermal growth factor, EGF) — полипептидный фактор роста, относящийся к семейству белков EGF, которое объединяет сигнальные молекулы, регулирующие пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. Впервые выделен в 1962 году американским биохимиком Стэнли Коэном из экстракта подчелюстных желёз мышей; за открытие факторов роста Коэн и Рита Леви-Монтальчини получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1986 году.

¶Структура и рецептор

Зрелый человеческий ЭФР — белок из 53 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 6 кДа. Он содержит три дисульфидные связи, формирующие характерные петли, которые стабилизируют пространственную структуру и необходимы для связывания с рецептором. ЭФР синтезируется как крупный предшественник — трансмембранный белок-предшественник, из которого активный пептид высвобождается путём протеолитического расщепления.

Действие ЭФР опосредуется рецептором эпидермального фактора роста (EGFR, также HER1 или ErbB1) — трансмембранной тирозинкиназой. Связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора и автофосфорилирование его внутриклеточного домена, что запускает каскады передачи сигнала: MAPK/ERK, PI3K/AKT и другие. Эти пути активируют транскрипцию генов, отвечающих за деление и рост клеток.

¶Функции

Основные биологические эффекты ЭФР:

• стимуляция пролиферации эпителиальных клеток, фибробластов и ряда других типов клеток;
• ускорение миграции и заживления повреждений кожи и слизистых оболочек;
• поддержка дифференцировки и выживания клеток, подавление апоптоза;
• участие в ангиогенезе и ремоделировании тканей;
• регуляция секреции желудочного сока и кислотности в желудочно-кишечном тракте;
• влияние на развитие и функционирование молочных желёз.

ЭФР присутствует в крови, слюне, молоке, моче и других биологических жидкостях. В слюне и грудном молоке его концентрация особенно высока, что связывают с защитной и репаративной ролью этих секретов.

¶Роль в медицине

Нарушения сигнального пути EGFR играют ключевую роль в онкогенезе: гиперэкспрессия или мутации рецептора обнаруживаются при немелкоклеточном раке лёгкого, колоректальном раке, раке головы и шеи, глиобластоме и других опухолях. Это сделало EGFR одной из главных мишеней таргетной терапии. Применяются моноклональные антитела (цетуксимаб, панитумумаб) и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб).

В регенеративной медицине рекомбинантный человеческий ЭФР используется в составе заживляющих средств, в том числе для лечения ожогов, трофических язв и повреждений роговицы. Препараты на его основе применяются наружно и в офтальмологии.

¶Семейство EGF

К семейству EGF, помимо самого ЭФР, относят трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α), гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF), амфирегулин, эпирегулин, бетакцеллюлин и нейрегулины. Все они связываются с рецепторами семейства ErbB и участвуют в межклеточной сигнализации у многоклеточных организмов. ЭФР-подобные домены встречаются также в составе белков внеклеточного матрикса и факторов свёртывания крови, что отражает эволюционную древность этого сигнального модуля.