Ингибиторы тирозинкиназы в онкологии¶

Ингибиторы тирозинкиназы — класс низкомолекулярных противоопухолевых лекарственных средств, избирательно подавляющих активность тирозинкиназ — ферментов, переносящих фосфатную группу с АТФ на остатки тирозина в белках-мишенях. Чрезмерная или мутантная активность этих ферментов запускает каскады сигнальной трансдукции, стимулирующие пролиферацию, выживание и ангиогенез опухолевых клеток, поэтому их фармакологическая блокада стала одним из ключевых направлений таргетной терапии злокачественных новообразований.

¶Механизм действия

Тирозинкиназы делятся на две большие группы: рецепторные (RTK), расположенные в клеточной мембране (EGFR, HER2, VEGFR, PDGFR, ALK, MET, FGFR), и нерецепторные, локализованные в цитоплазме (BCR-ABL, SRC, JAK). Ингибиторы конкурируют с АТФ за связывание в каталитическом домене киназы либо аллостерически изменяют её конформацию, блокируя аутофосфорилирование и передачу сигнала. Различают обратимые и необратимые (ковалентные) ингибиторы, а также препараты с разной степенью селективности — от моноспецифичных до мультикиназных.

¶История

Первым успешным примером стал иматиниб (Гливек), одобренный в 2001 году для лечения хронического миелоидного лейкоза, вызванного химерным геном BCR-ABL («филадельфийская хромосома»). Препарат продемонстрировал принципиальную возможность подавления конкретной молекулярной мишени и положил начало эпохе таргетной онкологии. Далее последовали гефитиниб и эрлотиниб (EGFR), сунитиниб и сорафениб (мультикиназные), трастузумаб-эмтанзин и другие конъюгаты.

¶Классификация

¶Клиническое применение

Ингибиторы тирозинкиназы применяются при немелкоклеточном раке лёгкого с мутациями EGFR или перестройками ALK, хроническом миелоидном лейкозе, гастроинтестинальных стромальных опухолях, почечно-клеточном и гепатоцеллюлярном раке, медуллярном раке щитовидной железы. Назначаются перорально, что отличает их от цитостатиков и облегчает длительную терапию. Эффективность зависит от наличия соответствующей молекулярной мишени, поэтому обязательна предварительная молекулярно-генетическая диагностика.

¶Проблема резистентности

Основное ограничение класса — вторичные мутации киназного домена (например, T790M в EGFR), активация обходных сигнальных путей и амплификация гена-мишени. Для преодоления резистентности создаются препараты нового поколения, необратимые ингибиторы и комбинированные схемы с иммунотерапией и химиотерапией.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности отличается от цитостатиков: характерны кожная сыпь, диарея, артериальная гипертензия, гипотиреоз, гепатотоксичность, интерстициальные заболевания лёгких. Тяжесть зависит от селективности препарата и дозы.

¶Значение

Ингибиторы тирозинкиназы изменили прогноз ряда онкологических заболеваний, превратив некоторые из них в контролируемые хронические состояния. Они остаются наиболее динамично развивающимся сегментом таргетной терапии, а число одобренных молекул превышает несколько десятков.