Филадельфийская хромосома и транслокация t(9;22)¶

Филадельфийская хромосома — аномальная хромосома, образующаяся в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, обозначаемой t(9;22)(q34;q11). Она является цитогенетическим маркером хронического миелолейкоза (ХМЛ) и обнаруживается также при части случаев острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и некоторых других миелопролиферативных заболеваний.

¶История открытия

Хромосома была описана в 1960 году американскими исследователями Питером Ноуэллом и Дэвидом Хангерфордом в Филадельфии (отсюда название). Они обнаружили в клетках костного мозга пациентов с хроническим миелолейкозом необычно короткую хромосому, которую первоначально обозначили как «Ph¹». Молекулярная природа аномалии — транслокация между хромосомами 9 и 22 — была установлена в 1973 году Джанет Роули.

¶Молекулярная основа

При транслокации t(9;22) участок хромосомы 9, содержащий ген ABL1, перемещается на хромосому 22 в область гена BCR. Образовавшаяся гибридная хромосома 22 и есть филадельфийская хромосома. Возникает химерный ген BCR-ABL1, кодирующий аномальный белок с повышенной тирозинкиназной активностью.

В зависимости от точки разрыва в гене BCR различают несколько вариантов белка:

Белок BCR-ABL1 запускает каскады сигнальной трансдукции, стимулирующие пролиферацию и подавляющие апоптоз клеток-предшественников миелоидного ряда.

¶Клиническое значение

Филадельфийская хромосома выявляется примерно у 95 % пациентов с хроническим миелолейкозом. При ОЛЛ её частота составляет около 20–30 % у взрослых и 2–5 % у детей. Наличие t(9;22) при ОЛЛ служит неблагоприятным прогностическим фактором.

Диагностика основана на цитогенетическом анализе (кариотипирование), флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).

¶Терапия

Ключевым достижением стало создание ингибиторов тирозинкиназы — иматиниба (1998), а затем дазатиниба, нилотиниба, бозутиниба и понатиниба. Эти препараты блокируют АТФ-связывающий сайт киназы BCR-ABL1. Применение иматиниба радикально улучшило прогноз при ХМЛ: десятилетняя выживаемость превышает 80 %. При резистентности, часто связанной с мутациями в киназном домене BCR-ABL1, применяют препараты второго и третьего поколений, а также аллогенную трансплантацию костного мозга.

¶Методы мониторинга

Для контроля терапии используется количественная ОТ-ПЦР, позволяющая измерять уровень транскрипта BCR-ABL1. Достижение большого молекулярного ответа (снижение уровня на 3 log и более) считается важной терапевтической целью.