Флуконазол как противогрибковое средство¶

Флуконазол — синтетическое противогрибковое лекарственное средство из группы триазолов, применяемое для лечения и профилактики микозов, вызванных грибами рода Candida и рядом других патогенных грибов. Относится к классу азоловых антимикотиков и является одним из наиболее распространённых системных противогрибковых препаратов в клинической практике. Выпускается под множеством торговых наименований, среди которых наиболее известен оригинальный препарат «Дифлюкан».

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению флуконазол представляет собой бис-триазольное производное — 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол. Молекулярная формула — C₁₃H₁₂F₂N₆O, молекулярная масса — около 306,3 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, однако для внутривенного введения выпускается раствор с добавлением вспомогательных компонентов, обеспечивающих растворимость.

Механизм действия основан на подавлении синтеза эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Флуконазол избирательно ингибирует фермент 14-α-деметилазу, относящуюся к системе цитохрома P450 грибковой клетки. Это нарушает превращение ланостерола в эргостерол, что ведёт к повышению проницаемости мембраны, нарушению её барьерных функций и гибели грибковой клетки. Избирательность действия обусловлена значительно большим сродством препарата к грибковому ферменту по сравнению с человеческим, что обеспечивает относительно низкую токсичность.

Флуконазол действует преимущественно фунгистатически, а в высоких концентрациях может проявлять фунгицидный эффект. Спектр активности включает дрожжеподобные грибы рода Candida (в первую очередь C. albicans), Cryptococcus neoformans, а также некоторых возбудителей дерматомикозов. К препарату природно устойчивы плесневые грибы (Aspergillus), а также C. krusei; для C. glabrata характерна пониженная чувствительность.

¶Фармакокинетика

Флуконазол хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступность превышает 90 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа после перорального приёма. Препарат слабо связывается с белками плазмы (около 11–12 %), что обеспечивает высокую концентрацию свободной фракции.

Важное свойство — способность проникать практически во все биологические жидкости организма: спинномозговую жидкость, слюну, мочу, мокроту, вагинальный секрет. Концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 50–90 % от уровня в плазме, что делает препарат эффективным при криптококковом менингите. Период полувыведения составляет около 30 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Применение

Основные показания к применению:

• кандидозный баланопостит и вагинальный кандидоз (в том числе рецидивирующий);
• орофарингеальный, эзофагеальный и другие формы кандидоза слизистых оболочек;
• системный кандидоз, кандидемия;
• криптококковый менингит и криптококкоз другой локализации;
• профилактика грибковых инфекций у пациентов с иммунодефицитом, в том числе при ВИЧ-инфекции, после трансплантации органов, при онкологических заболеваниях и длительной антибиотикотерапии;
• дерматомикозы, включая отрубевидный лишай.

Препарат применяется как у взрослых, так и у детей, включая новорождённых, с учётом возрастных дозировок. Формы выпуска включают капсулы, таблетки, порошок для приготовления суспензии и раствор для инфузий.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Флуконазол в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, кожная сыпь. Реже наблюдаются нарушения со стороны крови (лейкопения, тромбоцитопения), повышение активности печёночных ферментов, анафилактические реакции.

К противопоказаниям относятся повышенная индивидуальная чувствительность к азоловым производным, одновременный приём некоторых лекарств, удлиняющих интервал QT (например, терфенадина, астемизола), а также период беременности при высоких дозах. Применение при беременности, особенно в первом триместре, ограничено; при необходимости лечения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Важное значение имеют лекарственные взаимодействия: флуконазол является ингибитором изоферментов цитохрома P450 (CYP2C9, CYP3A4), что повышает концентрацию в крови варфарина, пероральных гипогликемических средств, фенитоина, циклоспорина и ряда других препаратов.

¶История и значение

Флуконазол был синтезирован в 1980-х годах в компании Pfizer и впервые одобрен для клинического применения в 1988 году. Его появление стало значительным шагом в терапии системных микозов, поскольку препарат сочетал широкий спектр активности, удобный приём один раз в сутки и относительно низкую токсичность по сравнению с ранее применявшимся амфотерицином B. С истечением срока патентной защиты появились многочисленные генерические препараты, что сделало лечение доступнее. Флуконазол включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в России.

Одной из актуальных проблем остаётся рост резистентности грибов рода Candida к флуконазолу, что связано с длительным и не всегда обоснованным применением препарата, особенно при рецидивирующих кандидозах и у пациентов с иммуносупрессией.