Флуконазол как действующее вещество¶

Флуконазол — синтетическое противогрибковое средство (антимикотик) из группы триазолов, применяемое для лечения и профилактики инфекций, вызванных патогенными грибами. Как действующее вещество входит в состав многочисленных лекарственных препаратов для перорального и внутривенного применения. Отличается высокой биодоступностью при приёме внутрь, длительным периодом полувыведения и способностью проникать в большинство биологических жидкостей организма, включая спинномозговую.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению флуконазол представляет собой бис-триазольное производное — 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол. Молекулярная масса составляет около 306,3 г/моль. Вещество слабо растворимо в воде, но хорошо растворимо в органических растворителях; для инъекционных форм используют специальные растворители.

Механизм действия основан на избирательном угнетении фермента 14α-деметилазы, участвующего в синтезе эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Нарушение синтеза эргостерола повышает проницаемость мембраны, что приводит к гибели грибковой клетки. Поскольку у человека основным стерином мембран является холестерин, избирательная токсичность флуконазола в отношении грибов относительно высока, хотя при больших дозах возможны побочные эффекты.

Флуконазол относится к триазолам второго поколения, которые пришли на смену имидазолам (например, кетоконазолу) и отличаются более благоприятным профилем безопасности, меньшим влиянием на синтез стероидных гормонов и лучшей переносимостью.

¶Спектр активности

Препарат эффективен прежде всего против дрожжевых грибов:

• Candida spp. — большинство видов, включая Candida albicans; устойчивость отмечена у Candida krusei и части штаммов Candida glabrata;
• Cryptococcus neoformans — возбудитель криптококкоза, особенно опасного при иммунодефиците;
• некоторые дерматофиты и диморфные грибы.

Флуконазол неактивен в отношении плесневых грибов (аспергилл, мукормицетов), поэтому не применяется при аспергиллёзе. Спектр действия уже, чем у более новых триазолов (вориконазола, позаконазола), однако в отношении кандидоза он остаётся одним из базовых препаратов.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь вещество почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность превышает 90 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Связывание с белками плазмы невелико (около 11–12 %), что обеспечивает хорошее распределение в тканях.

Флуконазол проникает в слюну, мокроту, кожу, ногти, влагалищный секрет, а также в спинномозговую жидкость, где его концентрация достигает 50–90 % от плазменной. Период полувыведения составляет около 30 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Вещество проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

¶Применение

Основные показания к применению:

• кандидоз полости рта, глотки, пищевода;
• вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий);
• системный кандидоз, кандидемия;
• криптококковый менингит и криптококкоз у пациентов с иммунодефицитом;
• профилактика грибковых инфекций у больных после трансплантации, при химиотерапии, у ВИЧ-инфицированных;
• дерматомикозы, отрубевидный лишай.

Формы выпуска включают капсулы, таблетки, порошок для суспензии и раствор для инфузий. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от возбудителя, локализации инфекции и состояния пациента.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

Препарат обычно переносится хорошо. Возможные нежелательные реакции:

• тошнота, боль в животе, диарея;
• головная боль, головокружение;
• кожная сыпь (в редких случаях тяжёлые реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона);
• повышение активности печёночных ферментов, редко — гепатотоксичность;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Флуконазол является ингибитором ферментов цитохрома P450 (в частности, CYP2C9 и CYP3A4), что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Он повышает концентрацию варфарина, фенитоина, некоторых гипогликемических средств, статинов, что требует контроля. Одновременный приём с терфенадином, астемизолом и некоторыми антиаритмиками не рекомендуется из-за риска аритмий.

¶Устойчивость и ограничения

В последние десятилетия отмечен рост устойчивости грибов рода Candida к флуконазолу, особенно у C. glabrata и C. auris. Это связано как с широким применением препарата, так и с его длительным использованием в профилактических схемах. В тяжёлых случаях предпочтение отдают эхинокандинам или амфотерицину B. Применение при беременности и в период лактации ограничено; в детском возрасте доза рассчитывается по массе тела.

¶Правовой статус

В большинстве стран флуконазол отпускается по рецепту врача. В России он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Существуют многочисленные дженерики, выпускаемые под разными торговыми наименованиями, при этом оригинальный препарат был разработан в 1980-х годах и с тех пор вошёл в клиническую практику как один из наиболее востребованных антимикотиков.