Дорзопрост — ингибитор карбоангидразы¶

Дорзопрост — синтетическое лекарственное вещество, относящееся к классу ингибиторов карбоангидразы и применяемое преимущественно в офтальмологии для снижения внутриглазного давления. По химической структуре представляет собой тиенопиридиновое производное; международное непатентованное наименование — дорзоламида гидрохлорид (в англоязычной литературе — dorzolamide). Выпускается в форме глазных капель, в том числе в фиксированных комбинациях с другими гипотензивными средствами.

¶Химическая характеристика

Дорзопрост (дорзоламид) — это (4S,6S)-4-этиламино-6-метил-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид-7,7-диоксид. Молекулярная формула — C₁₀H₁₆N₂O₄S₃, молярная масса — около 324,4 г/моль. Вещество содержит сульфонамидную группу, которая отвечает за связывание с активным центром фермента карбоангидразы. Хорошо растворимо в воде в виде гидрохлорида, что позволяет готовить водные офтальмологические растворы.

¶Механизм действия

Карбоангидраза — цинксодержащий фермент, катализирующий обратимую гидратацию диоксида углерода до бикарбоната и протонов. В цилиарном теле глаза этот фермент участвует в секреции водянистой влаги. Дорзоламид обратимо ингибирует карбоангидразу II типа, блокируя образование бикарбоната и снижая продукцию внутриглазной жидкости. В отличие от системных ингибиторов (ацетазоламида), местное применение позволяет достичь терапевтической концентрации в тканях глаза при минимальном системном воздействии.

Снижение внутриглазного давления при монотерапии составляет примерно 15–22 % от исходного уровня. Действие развивается через 1–2 часа после инстилляции, максимум — через 2–4 часа, продолжительность — около 8–12 часов, что требует двукратного применения в сутки.

¶История и разработка

Дорзоламид был синтезирован в конце 1980-х годов в ходе поиска местных ингибиторов карбоангидразы, пригодных для офтальмологии. Ранее применявшийся ацетазоламид принимался внутрь и давал выраженные системные побочные эффекты. Разработка велась с целью создать соединение, проникающее в роговицу и действующее локально. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1994 году под торговым наименованием «Трусопт» (Trusopt). Позднее появилась фиксированная комбинация с тимололом — «Косопт» (Cosopt), одобренная в 1998 году.

¶Применение

Основные показания:

• открытоугольная глаукома;
• офтальмогипертензия (повышенное внутриглазное давление без признаков повреждения зрительного нерва).

Дорзоламид применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с бета-адреноблокаторами (тимолол), аналогами простагландинов (латанопрост) и альфа-2-агонистами (бримонидин). Комбинированные формы позволяют уменьшить число инстилляций и повысить приверженность лечению. Препарат также иногда используется при вторичных глаукомах и в предоперационной подготовке.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые местные реакции — жжение и покалывание в глазу сразу после закапывания, горький привкус во рту (следствие попадания раствора через носослёзный канал в глотку), затуманивание зрения, ощущение инородного тела. Возможны аллергические реакции, блефарит, конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия. Редко отмечаются системные эффекты, связанные с ингибированием карбоангидразы: головная боль, тошнота, утомляемость, кожная сыпь, образование камней в почках.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульфонамидам, тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), гиперхлоремическом ацидозе. При беременности и в период грудного вскармливания применяется с осторожностью.

¶Лекарственные формы и аналоги

Типичная концентрация — 2 % раствор дорзоламида гидрохлорида во флаконах-капельницах. Существуют также формы без консервантов (для пациентов с непереносимостью бензалкония хлорида). К аналогам по механизму действия относятся бринзоламид (местный ингибитор карбоангидразы) и системный ацетазоламид. Дорзоламид и бринзоламид различаются по селективности к изоформам фермента и профилю переносимости.

¶Место в терапии глаукомы

Глаукома — хроническое прогрессирующее заболевание, при котором повышенное внутриглазное давление приводит к необратимой потере зрительного нерва. Медикаментозное лечение направлено на снижение давления. Дорзоламид занимает позицию препарата второй линии: он уступает аналогам простагландинов по эффективности и удобству (те применяются однократно вечером), но широко используется в комбинациях. В клинических рекомендациях он фигурирует как компонент многокомпонентной терапии при недостаточном эффекте монотерапии.

¶Исследования и перспективы

Продолжаются исследования по созданию пролонгированных форм и систем доставки (гели, имплантаты, наночастицы), позволяющих сократить частоту инстилляций. Изучается нейропротекторный потенциал ингибиторов карбоангидразы независимо от их гипотензивного действия. Также ведутся работы по оценке фиксированных тройных комбинаций, включающих дорзоламид, тимолол и аналог простагландина.