Блокаторы дофамина в фармакологии¶

Блокаторы дофамина (дофаминовые антагонисты, антидофаминергические средства) — класс лекарственных веществ и химических соединений, способных связываться с дофаминовыми рецепторами и препятствовать действию дофамина — нейромедиатора, участвующего в регуляции движений, мотивации, эмоций и эндокринных функций. Блокирование может быть конкурентным (обратимым) или необратимым, полным или частичным, а также избирательным по отношению к подтипам рецепторов (D1–D5). Термин применяется главным образом в фармакологии и психиатрии.

¶Механизм действия

Дофамин реализует эффекты через пять подтипов рецепторов, сопряжённых с G-белками. D1 и D5 стимулируют аденилатциклазу, D2, D3 и D4 — угнетают её. Блокаторы связываются с этими рецепторами, но не активируют их, тем самым прерывая передачу сигнала. Различают:

• конкурентные антагонисты — обратимо занимают рецептор, эффект зависит от концентрации дофамина;
• необратимые антагонисты — образуют прочную связь (например, галоперидол в высоких дозах);
• частичные агонисты — активируют рецептор слабее дофамина, действуя как функциональные блокаторы (арипипразол).

¶Классификация

¶Типичные антипсихотики

Первое поколение блокаторов, преимущественно действующих на D2-рецепторы. К ним относят галоперидол, хлорпромазин, трифлуоперазин. Применяются при шизофрении, психозах, ажитации. Характерны экстрапирамидные побочные эффекты.

¶Атипичные антипсихотики

Средства, блокирующие D2 наряду с серотониновыми (5-HT2A) рецепторами: рисперидон, оланзапин, кветиапин, клозапин. Реже вызывают двигательные расстройства, но чаще — метаболические нарушения.

¶Противорвотные средства

Метоклопрамид, домперидон, а также некоторые нейролептики блокируют D2-рецепторы в триггерной зоне рвотного центра. Используются при тошноте и рвоте различного происхождения.

¶Прокинетики и прочие

Домперидон действует преимущественно в желудочно-кишечном тракте, слабо проникая через гематоэнцефалический барьер. Существуют также блокаторы, применяемые в неврологии и эндокринологии.

¶Применение

Блокада D2-рецепторов в гипофизе повышает секрецию пролактина, что используется в диагностических пробах и одновременно является побочным эффектом.

¶Побочные эффекты

Длительная блокада дофаминовых рецепторов приводит к ряду нежелательных реакций:

• экстрапирамидные расстройства — паркинсонизм, дистония, акатизия, поздняя дискинезия;
• гиперпролактинемия — галакторея, аменорея, снижение либидо;
• метаболический синдром — прибавка массы тела, гипергликемия (особенно у атипичных средств);
• нейролептический злокачественный синдром — редкое, но опасное осложнение;
• седация и вегетативные нарушения.

Риск поздней дискинезии возрастает при многолетнем приёме и плохо поддаётся лечению, что ограничивает длительное применение типичных блокаторов.

¶История и развитие

Синтез хлорпромазина в 1950-х годах во Франции положил начало психофармакологии. В 1952 году его антипсихотическое действие описал Анри Лабори. В 1958 году появился галоперидол. В 1960–1970-х годах сформировалась дофаминовая гипотеза шизофрении, связывающая психотические симптомы с избыточной дофаминергической активностью. Открытие клозапина в 1970-х и его reintroduction в 1989 году стимулировало разработку атипичных препаратов с меньшим риском экстрапирамидных нарушений.

¶Значение и ограничения

Блокаторы дофамина остаются основой лечения психотических расстройств и одним из важнейших классов психотропных средств. Однако они не устраняют негативную и когнитивную симптоматику при шизофрении в полной мере, а их побочные эффекты снижают приверженность терапии. Современные исследования направлены на поиск селективных модуляторов, действующих на отдельные подтипы рецепторов и определённые нейронные пути, что должно повысить эффективность и безопасность.