Ацикловир — противовирусный препарат¶

Ацикловир — синтетический противовирусный препарат, производное ациклического аналога гуанозина. Применяется главным образом для лечения инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (HSV-1 и HSV-2) и вирусом ветряной оспы — опоясывающего лишая (Varicella zoster). Относится к группе нуклеозидных аналогов и включён Всемирной организацией здравоохранения в перечень основных лекарственных средств.

¶История и происхождение

Ацикловир был синтезирован в 1974 году в исследовательских лабораториях компании Burroughs Wellcome (впоследствии вошедшей в состав GlaxoSmithKline). Автором разработки считается американский биохимик Гертруда Элион, работавшая совместно с Джорджем Хитчингсом и другими специалистами. За открытие принципов рационального конструирования лекарств на основе биохимических различий между вирусными и клеточными ферментами Элион в 1988 году была удостоена Нобелевской премии по физиологии или медицине (совместно с Джеймсом Блэком и Джорджем Хитчингсом).

Препарат стал одним из первых противовирусных средств с избирательным механизмом действия и положил начало целому классу селективных противовирусных агентов. В клиническую практику ацикловир вошёл в начале 1980-х годов.

¶Механизм действия

Ацикловир представляет собой ациклический аналог гуанозина. Его избирательность основана на различиях в метаболизме внутри инфицированных и здоровых клеток:

1. В клетках, поражённых вирусом, фермент тимидинкиназа (продукт вирусного гена) фосфорилирует ацикловир в монофосфат. В неинфицированных клетках этот процесс идёт значительно медленнее.
2. Клеточные киназы превращают монофосфат в активную трифосфатную форму.
3. Ацикловира трифосфат конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом за включение в синтезируемую вирусную ДНК.
4. Встраиваясь в цепь ДНК, ацикловир блокирует её дальнейшее удлинение, поскольку лишён необходимой 3'-гидроксильной группы. Это приводит к необратимому ингибированию вирусной ДНК-полимеразы.

Такая схема обеспечивает высокую селективность: препарат действует преимущественно на инфицированные клетки, что снижает токсичность для организма.

¶Формы выпуска и применение

Ацикловир выпускается в нескольких лекарственных формах:

Основные показания к применению:

• герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек;
• генитальный герпес (лечение и профилактика рецидивов);
• опоясывающий лишай и ветряная оспа;
• герпетический энцефалит и неонатальный герпес (внутривенно);
• профилактика цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации органов.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме биодоступность ацикловира составляет около 15–20 % и снижается с увеличением дозы. Препарат распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма, включая спинномозговую жидкость. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет примерно 2,5–3 часа. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Препарат обычно хорошо переносится. Возможные нежелательные реакции:

• тошнота, диарея, боли в животе;
• головная боль, головокружение;
• кожная сыпь, зуд;
• при внутривенном введении — нарушение функции почек, флебит в месте инъекции;
• редко — неврологические нарушения (спутанность сознания, тремор), особенно у пожилых и при почечной недостаточности.

Ацикловир применяется при беременности и в период лактации по назначению врача, когда предполагаемая польза превышает риск. При лечении необходимо поддерживать достаточное потребление жидкости.

¶Устойчивость вирусов

Длительное применение ацикловира, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, может приводить к формированию резистентных штаммов вируса герпеса. Основной механизм устойчивости связан с мутациями в гене тимидинкиназы, реже — в гене ДНК-полимеразы. В таких случаях применяются альтернативные препараты, например фоскарнет или цидофовир.

¶Аналоги и родственные препараты

К группе нуклеозидных аналогов, близких к ацикловиру, относятся:

• валацикловир — L-валиловый эфир ацикловира с более высокой биодоступностью (около 55 %);
• фамцикловир — производное пенцикловира;
• ганцикловир — применяется преимущественно против цитомегаловируса;
• пенцикловир — используется местно при герпесе.

Валацикловир и фамцикловир позволяют принимать препараты реже благодаря лучшему всасыванию.

¶Значение

Ацикловир считается одним из наиболее изученных и широко применяемых противовирусных средств. Его внедрение существенно снизило смертность от герпетического энцефалита и улучшило качество жизни пациентов с рецидивирующими формами герпеса. Препарат входит в клинические рекомендации по лечению герпетических инфекций во многих странах и служит эталоном для разработки новых селективных противовирусных препаратов.