Амибактам как ингибитор бета-лактамаз¶

Амибактам — синтетическое антибактериальное средство из группы ингибиторов β-лактамаз, применяемое исключительно в комбинации с другими антибиотиками (прежде всего с карбапенемами) для преодоления устойчивости грамотрицательных бактерий. Относится к классу диазобициклооктанов (ДБО) — небеталактамных ингибиторов, структурно отличных от классических пенициллановых и цефалоспориновых ингибиторов. В России и ряде других стран зарегистрирован как компонент комбинированного препарата «Амибактам + меропенем»; в международной практике используется под названием авибактам (avibactam).

¶Химическая природа и механизм действия

Амибактам представляет собой бициклическое соединение с мочевинным фрагментом в ядре — диазобициклооктан. В отличие от клавулановой кислоты, сульбактама и тазобактама, в его молекуле отсутствует β-лактамное кольцо, поэтому он не гидролизуется собственными ферментами бактерий и не индуцирует их продукцию.

Механизм действия основан на ковалентном, но обратимом связывании с активным центром сериновых β-лактамаз. Амибактам образует устойчивый ацил-ферментный комплекс, который медленно гидролизуется и способен к реактивации — то есть действует как «обратимый ковалентный» ингибитор. Это отличает его от необратимых ингибиторов и обеспечивает длительное подавление фермента.

Спектр ингибирования охватывает:

• β-лактамазы класса A (включая ESBL — расширенного спектра, и карбапенемазы KPC);
• β-лактамазы класса C (AmpC-тип);
• некоторые β-лактамазы класса D (OXA-48).

Класс B (металло-β-лактамазы, например NDM, VIM) амибактамом не подавляется, что ограничивает его применение против соответствующих возбудителей.

¶Комбинация с меропенем

Самостоятельной антибактериальной активности амибактам практически не проявляет: он не подавляет рост бактерий без партнёрского антибиотика. Клиническое значение имеет комбинация с меропенемом — карбапенемом широкого спектра. Меропенем разрушается β-лактамазами продуцирующих устойчивость штаммов; амибактам блокирует эти ферменты, восстанавливая активность меропенема.

Соотношение компонентов в препарате подобрано так, чтобы поддерживать эффективные концентрации обоих веществ в плазме. Оба компонента выводятся преимущественно почками, что требует коррекции дозы при почечной недостаточности.

¶Показания и применение

Комбинация «амибактам + меропенем» применяется при инфекциях, вызванных грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью, когда стандартные карбапенемы неэффективны. Основные клинические ситуации:

• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, в том числе связанная с искусственной вентиляцией лёгких;
• инфекции, вызванные карбапенем-резистентными энтеробактериями (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и др.).

Препарат применяется преимущественно в стационарных условиях, нередко в отделениях интенсивной терапии, где риск полирезистентной флоры наиболее высок.

¶История и регистрация

Амибактам разработан компанией Actavis (позднее вошла в состав Teva) в рамках поиска небеталактамных ингибиторов β-лактамаз. Комбинация авибактам/цефтазидим (Авиказид, Завицефта) была одобрена в США и ЕС в 2015 году. Комбинация с меропенемом (авибактам/меропенем) одобрена позднее — в 2024 году в США и ЕС.

В России зарегистрирован препарат «Амибактам» (действующее вещество — амибактам натрия) в комбинации с меропенемом; он выпускается рядом отечественных производителей. Регистрационные удостоверения выданы в рамках импортозамещения антибактериальных средств резерва. Название «амибактам» используется преимущественно в русскоязычной литературе и нормативных документах, тогда как в международной номенклатуре закреплён термин «авибактам».

¶Устойчивость и ограничения

Эффективность амибактама не универсальна. Возможные механизмы резистентности:

• продукция металло-β-лактамаз (класс B), не ингибируемых препаратом;
• мутации в активном центре ферментов (например, варианты KPC), снижающие связывание ингибитора;
• снижение проницаемости внешней мембраны и эффлюксные насосы;
• гиперпродукция β-лактамаз, превышающая ингибирующую концентрацию.

Поэтому перед назначением рекомендуется микробиологическая диагностика с определением чувствительности возбудителя.

¶Безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции при комбинированной терапии — диарея, тошнота, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, анемия. Возможны аллергические реакции, в том числе перекрёстные у пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамам. При почечной недостаточности требуется снижение дозы во избежание накопления.

¶Значение

Амибактам относится к препаратам резерва — антимикробным средствам, применяемым при исчерпании стандартных схем. Его появление расширило возможности терапии инфекций, вызванных карбапенем-резистентными энтеробактериями, которые Всемирная организация здравоохранения относит к приоритетным патогенам для разработки новых антибиотиков. Одновременно сохраняется проблема устойчивости к самому ингибитору, что стимулирует поиск новых классов β-лактамазных ингибиторов, активных в отношении металло-β-лактамаз.