Тикагрелор: применение и свойства¶

Тикагрелор — антиагрегантный лекарственный препарат из группы обратимых антагонистов рецепторов P2Y12, применяемый для профилактики тромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом и после чрескожных коронарных вмешательств. Выпускается в виде таблеток, в том числе в дозировке 90 мг, которая является основной терапевтической дозой для большинства клинических показаний. Действующее вещество — тикагрелор (международное непатентованное наименование), химически представляющий собой циклопентилтриазолопиримидин.

¶История и разработка

Тикагрелор был синтезирован в 1990-х годах в ходе исследований, направленных на создание антиагрегантов с более предсказуемым и обратимым действием по сравнению с клопидогрелем. Препарат разрабатывался компанией AstraZeneca и получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2011 году, а в странах Европейского союза — также в 2011 году. В России препарат зарегистрирован под несколькими торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — Брилинта.

Ключевым этапом клинической оценки стало исследование PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), результаты которого были опубликованы в 2009 году. В этом крупном рандомизированном исследовании тикагрелор сравнивался с клопидогрелем у пациентов с острым коронарным синдромом и продемонстрировал снижение частоты комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) без существенного роста риска крупных кровотечений, хотя частота некоторых не связанных с процедурой кровотечений была выше.

¶Механизм действия

Тикагрелор обратимо связывается с рецепторами P2Y12 на поверхности тромбоцитов, блокируя связывание аденозиндифосфата (АДФ) — одного из ключевых активаторов агрегации тромбоцитов. В отличие от клопидогреля, который является пролекарством и требует метаболической активации ферментами печени (в частности, CYP2C19), тикагрелор — активное вещество, не нуждающееся в превращении. Это обеспечивает более быстрое начало действия и более выраженное, предсказуемое подавление агрегации тромбоцитов.

Обратимость связывания означает, что после прекращения приёма функция тромбоцитов восстанавливается относительно быстро — в течение нескольких дней, что важно при необходимости срочных хирургических вмешательств. Дополнительно тикагрелор ингибирует обратный захват аденозина клетками, что может усиливать местные эффекты аденозина, включая вазодилатацию и некоторые побочные эффекты (например, одышку).

¶Показания и дозировка

Основные показания к применению таблеток тикагрелора:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• профилактика тромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом, получающих медикаментозное лечение или перенёсших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) либо аортокоронарное шунтирование;
• у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и высоким риском — длительная терапия в дополнение к аспирину.

Стандартная поддерживающая доза для таблеток 90 мг — одна таблетка два раза в сутки. Лечение обычно начинается с нагрузочной дозы (как правило, 180 мг однократно), если пациент ранее не получал антиагрегантов, после чего переходят на поддерживающий приём по 90 мг дважды в сутки. Для отдельных категорий пациентов (например, при некоторых схемах после ЧКВ) рассматривается доза 60 мг дважды в сутки, однако 90 мг остаётся основной дозировкой для большинства показаний.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тикагрелор быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Биодоступность оценивается примерно в 36%. Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4, основной активный метаболит (AR-C124910XX) обладает сопоставимой антиагрегантной активностью. Период полувыведения составляет около 7 часов для тикагрелора и около 9 часов для активного метаболита. Выведение осуществляется главным образом через кишечник и почки.

¶Противопоказания и меры предосторожности

К основным противопоказаниям относятся:

• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, кларитромицина), которые существенно повышают концентрацию препарата.

С осторожностью препарат применяется у пациентов с повышенным риском кровотечений, недавними травмами или хирургическими вмешательствами, при сопутствующей терапии антикоагулянтами и нестероидными противовоспалительными средствами. Перед плановыми операциями приём тикагрелора обычно прекращают за 5–7 дней.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кровотечения различной локализации (носовые, желудочно-кишечные, подкожные гематомы);
• одышка (диспноэ), которая может быть связана с влиянием на метаболизм аденозина;
• головная боль, головокружение;
• повышение уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), подагрические приступы;
• тошнота, диарея, запор;
• брадикардия.

Редко возможны серьёзные кровотечения, включая внутричерепные, требующие отмены препарата и медицинского вмешательства.

¶Лекарственные взаимодействия

Тикагрелор является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, что определяет значимые взаимодействия:

• мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир) повышают концентрацию тикагрелора и противопоказаны;
• мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) снижают эффективность препарата;
• совместный приём с аспирином в низких дозах является стандартной схемой двойной антиагрегантной терапии;
• с антикоагулянтами и НПВС возрастает риск кровотечений;
• грейпфрутовый сок может умеренно повышать концентрацию препарата.

¶Значение в клинической практике

Тикагрелор рассматривается как один из препаратов первой линии в схемах двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, особенно при выполнении ЧКВ. Его преимущества — быстрое начало действия, обратимое ингибирование и меньшая зависимость эффекта от генетических особенностей метаболизма CYP2C19 по сравнению с клопидогрелем. Вместе с тем выбор между тикагрелором, клопидогрелем и другими антиагрегантами определяется индивидуально с учётом риска кровотечений, сопутствующих заболеваний и клинической ситуации.