Тикагрелор как антиагрегантный препарат¶

Тикагрелор — антиагрегантный лекарственный препарат из группы обратимых антагонистов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, применяемый для профилактики тромботических осложнений при острых коронарных синдромах и после чрескожных коронарных вмешательств. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь, относится к классу циклопентилтриазолопиримидинов и является прямым действующим веществом, а не пролекарством, в отличие от широко известного клопидогреля.

¶История создания

Тикагрелор был разработан в результате программы поиска обратимых антагонистов пуриновых рецепторов P2Y12. Исходной точкой послужило соединение под рабочим названием AZD6140, созданное в лабораториях компании AstraZeneca. Задачей исследователей было получить препарат с более быстрым началом действия, меньшей вариабельностью ответа у разных пациентов и обратимым связыванием с рецептором по сравнению с тиенопиридинами.

Клиническая программа изучения препарата включала крупное исследование PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), результаты которого были опубликованы в 2009 году. В этом испытании сравнивалась эффективность тикагрелора и клопидогреля у пациентов с острым коронарным синдромом. Тикагрелор продемонстрировал снижение частоты комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) без существенного роста общего числа крупных кровотечений, хотя частота некоторых видов кровотечений оказалась выше.

На основании этих данных регуляторные органы, включая Европейское агентство по лекарственным средствам и Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, одобрили применение тикагрелора. Препарат вошёл в клинические рекомендации по лечению острых коронарных синдромов.

¶Механизм действия

Тромбоциты играют центральную роль в образовании артериальных тромбов. Ключевым звеном их активации является рецептор P2Y12, расположенный на мембране тромбоцита. Этот рецептор связывается с аденозиндифосфатом (АДФ), высвобождаемым из повреждённых тканей и активированных тромбоцитов.

Тикагрелор обратимо и селективно связывается с P2Y12-рецептором, блокируя передачу сигнала от АДФ. Это препятствует активации комплекса гликопротеина IIb/IIIa, снижает агрегацию тромбоцитов и тормозит процесс тромбообразования. Поскольку связывание обратимое, восстановление функции тромбоцитов после прекращения приёма происходит быстрее, чем у необратимых ингибиторов.

В отличие от клопидогреля и прасугреля, тикагрелор не требует метаболической активации ферментами печени цитохрома P450. Это объясняет его более предсказуемый и быстрый эффект, а также меньшую зависимость действия от генетических особенностей метаболизма пациента.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тикагрелор быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Препарат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы. Метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием фермента CYP3A4. Основной метаболит также обладает фармакологической активностью, но выраженность его действия ниже, чем у исходного вещества.

Период полувыведения тикагрелора составляет около 7 часов, активного метаболита — порядка 9 часов. Выводится преимущественно через кишечник с желчью, часть — почками. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени препарат применяется с осторожностью. При почечной недостаточности существенной коррекции дозы обычно не требуется, однако при тяжёлых нарушениях опыт применения ограничен.

¶Применение

Основные показания к применению тикагрелора:

• острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST и без него;
• профилактика тромботических событий у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства со стентированием;
• часть схем двойной антитромбоцитарной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Стандартная схема включает нагрузочную дозу в начале лечения и последующий поддерживающий приём два раза в сутки. Длительность терапии определяется врачом индивидуально и зависит от характера вмешательства, риска тромбоза и риска кровотечений.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимым нежелательным эффектом является повышенный риск кровотечений, в том числе внутричерепных и желудочно-кишечных. К другим частым нежелательным реакциям относят одышку, головную боль, повышение уровня мочевой кислоты, брадикардию.

Одышка при приёме тикагрелора встречается чаще, чем при использовании клопидогреля, и в части случаев служит причиной отмены препарата. Механизм её возникновения связывают с влиянием на пуриновые рецепторы в дыхательной системе.

Препарат противопоказан при активном кровотечении, внутричерепном кровоизлиянии в анамнезе, тяжёлой печёночной недостаточности. Не рекомендуется одновременный приём с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4, поскольку это меняет концентрацию действующего вещества в крови.

¶Место в терапии

Тикагрелор рассматривается как один из препаратов выбора при острых коронарных синдромах, особенно у пациентов с высоким риском тромботических осложнений. Выбор между тикагрелором, клопидогрелем и прасугрелем определяется соотношением риска ишемических событий и риска кровотечений, сопутствующими заболеваниями, переносимостью и стоимостью лечения.

Препарат включён в клинические рекомендации кардиологических сообществ ряда стран. Его применение ограничено рецептурным отпуском и требует наблюдения врача.