Тигециклин как антибактериальный препарат¶

Тигециклин — антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы глицилциклинов, полусинтетическое производное тетрациклина. Применяется в клинической практике с середины 2000-х годов для лечения осложнённых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, в тех случаях, когда другие антибиотики неэффективны или противопоказаны. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения; пероральные формы не применяются из-за крайне низкой биодоступности.

¶История создания

Тигециклин был разработан американской фармацевтической компанией Wyeth в рамках поиска соединений, способных преодолевать основные механизмы устойчивости бактерий к тетрациклинам. Химически он представляет собой 9-трет-бутилглициламидное производное миноциклина. Введение объёмной трет-бутилглициламидной группы в молекулу позволило обойти два распространённых механизма резистентности — эффлюксные насосы и рибосомную защиту, которые нейтрализуют классические тетрациклины.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2005 году, а в странах Европейского союза — в 2006 году. В России тигециклин зарегистрирован под несколькими торговыми наименованиями и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Тигециклин, как и другие тетрациклины, связывается с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы и блокирует присоединение аминоацил-тРНК к акцепторному участку рибосомы. Это препятствует элонгации белковой цепи и останавливает синтез бактериальных белков. Связывание носит обратимый характер, а действие препарата — бактериостатическое.

Ключевая особенность тигециклина — способность сохранять активность против штаммов, несущих гены тетрациклиновой устойчивости tet(M), tet(O) и tet(Q), а также против многих штаммов с эффлюксными помпами. Именно это свойство обеспечило препарату место в арсенале средств борьбы с госпитальными инфекциями.

¶Спектр активности

Тигециклин активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов. К числу чувствительных микроорганизмов относятся:

• метициллинрезистентные и метициллинчувствительные Staphylococcus aureus;
• ванкомицинрезистентные энтерококки (Enterococcus faecium);
• Streptococcus pneumoniae, включая пенициллинрезистентные штаммы;
• Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и другие энтеробактерии, включая продуценты бета-лактамаз расширенного спектра;
• Acinetobacter baumannii;
• Bacteroides fragilis и прочие анаэробы;
• атипичные возбудители — Chlamydia, Mycoplasma, Legionella.

Существенное ограничение спектра — отсутствие клинически значимой активности против Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp., что необходимо учитывать при эмпирической терапии. Не действует препарат и на грибы, вирусы, микобактерии туберкулёза.

¶Фармакокинетика

Тигециклин вводится только внутривенно. Он обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (около 70–90 %), большим объёмом распределения и длительным периодом полувыведения — от 27 до 42 часов, что позволяет назначать его дважды в сутки. Препарат хорошо проникает в ткани, включая лёгкие, кожу, мягкие ткани и брюшную полость, но плохо преодолевает гематоэнцефалический барьер, поэтому не применяется при менингите. Выводится преимущественно с желчью и через кишечник; почечная экскреция незначительна, что позволяет использовать его без коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. При тяжёлой печёночной недостаточности дозу снижают.

¶Применение

Основные показания к назначению тигециклина:

1. Осложнённые интраабдоминальные инфекции.
2. Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, включая некротизирующие формы.
3. Внебольничная пневмония, в том числе вызванная резистентными возбудителями.
4. Инфекции, вызванные микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, при непереносимости или неэффективности альтернативных средств.

Препарат обычно рассматривается как резервный, а не как средство первой линии: его назначают, когда спектр возбудителя известен или когда риск полирезистентной флоры высок. Тигециклин не применяется при инфекциях кровотока в качестве монотерапии из-за недостаточной концентрации в сыворотке крови.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, рвота, диарея, боли в животе. Возможны повышение активности печёночных ферментов, гипербилирубинемия, удлинение интервала QT, анемия, тромбоцитопения, головная боль. Описаны случаи панкреатита, в том числе у пациентов, получавших препарат длительно.

Отдельного внимания заслуживает проблема роста летальности, отмеченная в ряде сравнительных исследований при применении тигециклина у пациентов с тяжёлыми инфекциями, особенно при вентилятор-ассоциированной пневмонии и бактериемии. Это послужило основанием для предупреждений регуляторных органов и рекомендаций назначать препарат с осторожностью у критически больных.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к тетрациклинам, при беременности и в период грудного вскармливания, а также детям до восьми лет — из-за риска необратимого окрашивания зубов и нарушения роста костей.

¶Устойчивость

Резистентность к тигециклину развивается медленно, однако описаны штаммы Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae со сниженной чувствительностью. Основные механизмы — модификация мишени (мутации в генах рибосомальных белков), активация хромосомных эффлюксных систем и, реже, ферментативная инактивация. В клинической практике устойчивость чаще возникает при длительном применении и у пациентов, ранее получавших тетрациклины.

¶Значение

Тигециклин занимает нишу препарата резерва для лечения тяжёлых госпитальных инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, в условиях растущей антибиотикорезистентности. Он не заменяет карбапенемы, полимиксины и цефалоспорины последних поколений, но расширяет возможности комбинированной терапии. Дальнейшие исследования направлены на уточнение оптимальных доз, режимов введения и комбинаций с другими антимикробными средствами.