Тетрациклины как группа антибактериальных препаратов¶

Тетрациклины — группа антибактериальных препаратов широкого спектра действия, объединённых общим химическим строением: в их основе лежит четырёхциклическая конденсированная система (нафтаценового типа), от которой и происходит название группы. Первый представитель — хлортетрациклин — был выделен в 1940-х годах из культуры бактерий Streptomyces. Тетрациклины относятся к классу поликетидных антибиотиков и применяются преимущественно для лечения инфекций дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы, а также ряда особо опасных природно-очаговых заболеваний.

¶История

Первый тетрациклин — хлортетрациклин (ауреомицин) — был получен в 1945 году Бенджамином Дуггаром из актиномицета Streptomyces aureofaciens. В 1948 году независимо от него окситетрациклин выделил Александр Финли из Streptomyces rimosus. В 1953 году Ллойд Коновер разработал метод полного химического синтеза тетрациклинового ядра, что открыло путь к созданию полусинтетических производных. В 1950–1960-х годах тетрациклины стали одними из самых массово применяемых антибиотиков в мире. Широкое и зачастую бесконтрольное использование привело к росту резистентности бактерий, что стимулировало разработку препаратов второго и третьего поколений — доксициклина, миноциклина, тигециклина.

¶Химическое строение и классификация

Все тетрациклины имеют общее гидронафтаценовое ядро, состоящее из четырёх линейно соединённых шестичленных циклов. Различия между отдельными препаратами определяются заместителями в положениях 5, 6, 7 и 9 этого ядра.

По способу получения выделяют:

• Природные — хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин.
• Полусинтетические — доксициклин, миноциклин, метациклин, тигециклин.

По поколениям:

¶Механизм действия

Тетрациклины действуют бактериостатически. Они связываются с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы и блокируют присоединение аминоацил-тРНК к акцепторному участку, что препятствует удлинению полипептидной цепи и синтезу белка. Поскольку мишень отсутствует у человека (рибосомы эукариот имеют иную структуру), препараты обладают избирательной токсичностью. Тигециклин связывается с рибосомой прочнее и в ряде случаев действует бактерицидно.

¶Спектр активности

Тетрациклины активны в отношении:

• грамположительных кокков (в том числе некоторых штаммов стафилококков);
• грамотрицательных бактерий — Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella;
• внутриклеточных возбудителей — Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Legionella;
• спирохет, в том числе Borrelia burgdorferi;
• возбудителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, сибирской язвы, бруцеллёза;
• некоторых простейших (Plasmodium, Entamoeba).

Не действуют на грибы, вирусы, синегнойную палочку и большинство протеев.

¶Применение

Основные показания:

1. Инфекции дыхательных путей, включая атипичные пневмонии.
2. Урогенитальные инфекции — хламидиоз, микоплазмоз, гонорея (при чувствительности).
3. Кожные инфекции — акне, розацеа (доксициклин в субантибактериальных дозах).
4. Природно-очаговые инфекции — болезнь Лайма, риккетсиозы, туляремия, бруцеллёз.
5. Тигециклин применяется при осложнённых интраабдоминальных инфекциях и осложнённых инфекциях кожи.

¶Побочные эффекты и ограничения

• Желудочно-кишечные — тошнота, диарея, эзофагит.
• Костно-зубные — накопление в костях и зубной ткани, необратимое окрашивание эмали и нарушение роста костей у детей.
• Фотосенсибилизация — повышенная чувствительность кожи к ультрафиолету.
• Гепатотоксичность — при высоких дозах и внутривенном введении.
• Вестибулярные нарушения — характерны для миноциклина.
• Дисбактериоз и риск псевдомембранозного колита.

Тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. Они образуют нерастворимые комплексы с ионами кальция, магния, железа и алюминия, поэтому их нельзя принимать одновременно с молоком, антацидами и препаратами железа.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к тетрациклинам чаще всего обусловлена:

• активным выведением препарата из клетки (эффлюксные насосы);
• ферментативной инактивацией;
• защитой рибосомы специальными белками.

Гены резистентности часто локализованы на плазмидах и легко передаются между бактериями, что способствует быстрому распространению устойчивости.

¶Значение в медицине

Тетрациклины остаются востребованными благодаря широкому спектру, доступности и способности проникать внутрь клеток, что важно при лечении внутриклеточных инфекций. Доксициклин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Вместе с тем из-за распространённости резистентности их назначают строго по показаниям, преимущественно при подтверждённой или предполагаемой чувствительности возбудителя.