Сульфаниламиды: свойства и применение¶

Сульфаниламиды (сульфамидные препараты, сульфамиды) — группа синтетических химиотерапевтических средств, производных сульфаниловой кислоты (пара-аминобензолсульфокислоты), обладающих бактериостатическим действием. Первые в истории медицины системные антибактериальные препараты, широко применявшиеся до появления антибиотиков; ряд представителей группы сохраняет клиническое значение и в XXI веке.

¶История открытия

Основой послужило наблюдение немецкого химика Пауля Гельмо, описавшего в 1908 году синтез сульфаниламида (пара-аминобензолсульфамида) как промежуточного продукта при получении азокрасителей. Долгое время вещество не вызывало интереса.

В 1932 году немецкий патолог и бактериолог Герхард Домагк, сотрудник компании Bayer, обнаружил, что краситель пронтозил (красный стрептоцид) излечивает мышей от стрептококковой инфекции. В 1935 году препарат был выпущен под названием «стрептоцид». Домагк получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1939), однако по требованию нацистских властей был вынужден от неё отказаться; диплом и медаль он получил лишь в 1947 году.

В 1935 году французские исследователи Жак и Тереза Трефуэль установили, что действующим началом пронтозила является сульфаниламид, образующийся при его распаде в организме. Это открыло путь к целенаправленному синтезу сотен производных.

¶Механизм действия

Сульфаниламиды конкурентно ингибируют фермент дигидроптероатсинтетазу, участвующий в синтезе дигидрофолиевой кислоты — предшественника тетрагидрофолата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот. Будучи структурными аналогами пара-аминобензойной кислоты (ПАБК), они занимают её место в активном центре фермента и блокируют реакцию.

Человеческие клетки не синтезируют фолат самостоятельно, получая его с пищей, поэтому препараты избирательно действуют на микроорганизмы. Это обеспечивает селективность, но делает действие бактериостатическим (обратимым), а не бактерицидным: для гибели микроба требуется участие иммунной системы.

Антагонистом сульфаниламидов является ПАБК; гной, продукты распада тканей и новокаин (производное ПАБК) ослабляют их эффект.

¶Классификация

По длительности действия выделяют:

По локализации действия различают препараты, резорбирующиеся из кишечника (системные) и действующие в просвете кишечника (сульфагуанидин, фталилсульфатиазол). Отдельно выделяют комбинированные средства, прежде всего ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), где два компонента блокируют последовательные этапы метаболизма фолата, давая синергидный эффект.

¶Спектр активности

Чувствительны: стрептококки, стафилококки, пневмококки, менингококки, гонококки, кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, хламидии, актиномицеты, нокардии, токсоплазмы, пневмоцисты.

Нечувствительны: энтерококки, синегнойная палочка, микобактерии туберкулёза, вирусы, грибы, простейшие (кроме указанных).

¶Применение

В 1930–1940-е годы сульфаниламиды произвели революцию в терапии инфекций: впервые стало возможным системное лечение пневмонии, менингита, рожистого воспаления, послеродового сепсиса. Во время Второй мировой войны они входили в индивидуальные аптечки военнослужащих.

С появлением пенициллина (1940-е) и последующих антибиотиков значение группы снизилось, однако она сохраняет применение:

• инфекции мочевыводящих путей (ко-тримоксазол);
• пневмоцистная пневмония при ВИЧ-инфекции;
• токсоплазмоз;
• некоторые кишечные инфекции;
• дерматология (сульфадиазин серебра при ожогах);
• офтальмология (сульфацетамид в каплях).

¶Побочные эффекты

• Кристаллурия — выпадение кристаллов в почках при недостаточном потреблении жидкости; требует обильного питья.
• Аллергические реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона.
• Гематотоксичность: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, метгемоглобинемия (особенно при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
• Диспептические явления, гепатотоксичность.
• Угнетение костномозгового кроветворения при длительном приёме.
• Ядерная желтуха у новорождённых — препараты вытесняют билирубин из связи с альбумином.

Противопоказаны при гиперчувствительности, заболеваниях крови, почечной и печёночной недостаточности, беременности и в период лактации; с осторожностью — детям раннего возраста.

¶Устойчивость микроорганизмов

Резистентность формируется быстро и часто связана с плазмидными генами, кодирующими альтернативные ферменты синтеза фолата или изменённую дигидроптероатсинтетазу. Перекрёстная устойчивость внутри группы развивается стремительно, что ограничивает эмпирическое применение и требует определения чувствительности.

¶Значение

Сульфаниламиды стали первым классом синтетических антибактериальных средств и доказали саму возможность химиотерапии инфекций — принцип, развитый затем в антибиотиках. Они заложили основы учения о метаболических антагонистах и антиметаболитах, а ко-тримоксазол остаётся классическим примером синергидной комбинации. Несмотря на вытеснение из широкой практики, отдельные препараты группы включены в перечень жизненно необходимых лекарственных средств.