Пронтозил: история открытия антибиотиков¶

Пронтозил — первое в истории синтетическое химиотерапевтическое средство из группы сульфаниламидов, производное сульфаниламида, применявшееся для лечения бактериальных инфекций. Синтезирован в 1932 году немецким химиком Йозефом Кларером в лабораториях концерна Bayer, а его антибактериальные свойства в 1935 году описал патолог Герхард Домагк. Открытие пронтозила положило начало эре антибиотикотерапии и принесло Домагку Нобелевскую премию по физиологии и медицине (1939).

¶Предыстория

До 1930-х годов медицина не располагала средствами против большинства системных бактериальных инфекций. Арсенал ограничивался сыворотками и вакцинами, эффективными лишь при отдельных заболеваниях, а также хинином при малярии и производными мышьяка при сифилисе. Стрептококковые, стафилококковые и пневмококковые инфекции часто заканчивались летально.

В 1908 году немецкий химик Пауль Гельмо получил краситель сульфаниламид (n-аминобензолсульфонамид), однако тогда он не вызвал интереса как лекарство. В 1913 году австриец Эрнст Фёрно синтезировал производное этого соединения, запатентованное как краситель, — именно оно позже стало основой пронтозила.

¶Синтез и открытие

В начале 1930-х годов в исследовательской лаборатории Bayer в Вуппертале велись работы по созданию азокрасителей для текстильной промышленности. Йозеф Кларер синтезировал ряд соединений, содержащих сульфаниламидную группу, и в 1932 году получил красно-коричневый краситель, названный «пронтозил» (торговое название — Prontosil rubrum).

В 1932–1933 годах Герхард Домагк, руководивший патологическим отделением в Эльберфельде, проверил препарат на лабораторных мышах, заражённых гемолитическим стрептококком. Животные, получавшие пронтозил, выживали, тогда как контрольная группа погибала. В 1935 году Домагк опубликовал результаты в журнале Deutsche Medizinische Wochenschrift, что вызвало широкий резонанс.

¶Механизм действия и роль сульфаниламида

Поначалу считалось, что антибактериальный эффект связан с красителем. Однако в 1935 году французские исследователи из Пастеровского института — Жак Трефуэль, Федерико Нитти и Даниэль Бове — показали, что в организме пронтозил расщепляется с образованием сульфаниламида, который и обладает активностью. Сам сульфаниламид в пробирке подавлял рост бактерий, тогда как пронтозил — нет.

Сульфаниламид действует как конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой бактериям для синтеза фолиевой кислоты. Нарушение этого процесса останавливает размножение микроорганизмов. Такой механизм стал первым примером целенаправленного метаболического антагонизма в фармакологии.

¶Значение и последствия

Открытие пронтозила имело несколько принципиальных следствий:

• Начало химиотерапии инфекций. Впервые стало возможным системное лечение бактериальных заболеваний синтетическим препаратом.
• Массовое производство сульфаниламидов. После 1935 года были созданы десятки производных (сульфапиридин, сульфатиазол, сульфадимезин), применявшихся при пневмонии, менингите, гонорее и раневых инфекциях.
• Снижение смертности. В конце 1930-х годов смертность от послеродового сепсиса и пневмонии в развитых странах заметно снизилась.
• Стимул к поиску новых антибиотиков. Успех сульфаниламидов ускорил исследования плесневых грибов, что привело к внедрению пенициллина в начале 1940-х годов.

В 1939 году Домагк получил Нобелевскую премию, однако власти нацистской Германии запретили ему принять награду; диплом и медаль он получил лишь в 1947 году.

¶Ограничения

Сульфаниламиды быстро выявили недостатки: узкий спектр в отношении некоторых возбудителей, побочные эффекты (кристаллурия, аллергические реакции), а также формирование устойчивости бактерий. С появлением пенициллина и других антибиотиков в 1940-х годах значение пронтозила и его аналогов снизилось, хотя отдельные сульфаниламиды (например, в комбинации с триметопримом) применяются до сих пор.