Сорафениб-Амедарт — противоопухолевый препарат¶

Сорафениб-Амедарт — торговое наименование лекарственного препарата на основе сорафениба тозилата, перорального низкомолекулярного ингибитора мультикиназ, применяемого в онкологии для лечения гепатоцеллюлярного рака, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы. Выпускается в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в дозировках 200 мг (в пересчёте на сорафениб). Препарат зарегистрирован в Российской Федерации и ряде стран; держателем регистрационного удостоверения и производителем выступает компания «Амедарт» (Amadart). Действующее вещество — сорафениба тозилат — относится к классу ингибиторов протеинкиназ и является одним из первых таргетных препаратов, одобренных для системной терапии распространённого гепатоцеллюлярного рака.

¶Действующее вещество

Сорафениб — синтетическое низкомолекулярное соединение, производное биарилмочевины. Его молекулярная формула — C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃ (для основания), а в составе препарата используется соль — тозилат. Молекулярная масса основания составляет около 464,8 г/моль. Сорафениб был разработан компанией Bayer и Onyx Pharmaceuticals; оригинальный препарат известен под торговым наименованием «Нексавар» (Nexavar). После истечения патентной защиты появились воспроизведённые (дженерические) препараты, одним из которых является Сорафениб-Амедарт.

¶Механизм действия

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Он блокирует активность ряда рецепторных тирозинкиназ и внутриклеточных серин/треониновых киназ, участвующих в пролиферации опухолевых клеток и ангиогенезе. Основные мишени:

• рецепторы фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3;
• рецепторы тромбоцитарного фактора роста PDGFR-β;
• киназы RAF-1, дикого типа BRAF и мутантного BRAF V600E;
• рецептор KIT, RET, FLT-3.

Подавление VEGFR и PDGFR снижает образование новых сосудов в опухоли (антиангиогенный эффект), а ингибирование RAF-киназ нарушает сигнальный путь MAPK/ERK, замедляя деление опухолевых клеток. Таким образом, препарат действует одновременно на опухолевые клетки и на микроокружение опухоли.

¶Показания к применению

Сорафениб-Амедарт применяется у взрослых пациентов при следующих онкологических заболеваниях:

Назначение препарата проводится врачом-онкологом после подтверждения диагноза и оценки общего состояния пациента.

¶Режим дозирования

Стандартная доза при гепатоцеллюлярном и почечно-клеточном раке — 400 мг (две таблетки по 200 мг) два раза в сутки, то есть 800 мг в сутки. При дифференцированном раке щитовидной железы доза составляет 400 мг два раза в сутки. Таблетки принимают внутрь, независимо от приёма пищи, желательно в одно и то же время. При развитии нежелательных реакций дозу могут снижать до 400 мг один раз в сутки или временно прерывать лечение. Коррекция дозы требуется при печёночной недостаточности и при одновременном применении с некоторыми лекарствами.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности сорафениба изучен в крупных клинических исследованиях. Наиболее частые нежелательные реакции:

• ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия кистей и стоп);
• диарея, тошнота, снижение аппетита;
• артериальная гипертензия;
• повышенная утомляемость, астения;
• алопеция, сухость кожи, сыпь;
• повышение уровня липазы и амилазы, гипофосфатемия;
• кровотечения, в том числе из желудочно-кишечного тракта;
• гепатотоксичность, повышение трансаминаз.

Реже отмечаются сердечно-сосудистые осложнения, тромбоэмболии, перфорации кишечника, нарушения функции щитовидной железы. При появлении тяжёлых реакций требуется медицинское наблюдение и коррекция терапии.

¶Противопоказания и особые указания

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к сорафенибу или вспомогательным компонентам таблетки. С осторожностью назначают при тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях, неконтролируемой гипертензии, склонности к кровотечениям, недавних хирургических вмешательствах. Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием; при необходимости лечения женщинам детородного возраста рекомендуются надёжные методы контрацепции. Данные о применении у детей ограничены.

Во время терапии необходим регулярный контроль артериального давления, показателей крови (в том числе печёночных ферментов, липазы, амилазы), функции щитовидной железы. Пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени препарат не назначают.

¶Лекарственные взаимодействия

Сорафениб метаболизируется в печени, преимущественно с участием изофермента CYP3A4, а также подвергается глюкуронидации. Это определяет клинически значимые взаимодействия:

• индукторы CYP3A4 (рифампицин, зверобой, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию сорафениба и ослабляют эффект;
• ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) повышают концентрацию и риск токсичности;
• сорафениб может повышать концентрацию некоторых субстратов CYP2B6, CYP2C8 и других.

При одновременном применении с варфарином требуется контроль МНО из-за риска кровотечений.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь сорафениб всасывается относительно медленно; биодоступность составляет около 38–49 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3 часа. Связывание с белками плазмы — около 99,5 %. Метаболизируется в печени, период полувыведения составляет примерно 25–48 часов. Выводится преимущественно с желчью и калом, около 19 % — с мочой в виде метаболитов. При печёночной недостаточности выведение замедляется.

¶Место в терапии

Сорафениб стал первым системным препаратом, продемонстрировавшим увеличение общей выживаемости при распространённом гепатоцеллюлярном раке, и длительное время оставался стандартом первой линии. В дальнейшем появились альтернативные препараты (ленватиниб, регорафениб, комбинации иммунотерапии), однако сорафениб сохраняет значение как доступный и изученный вариант лечения. Воспроизведённые препараты, включая Сорафениб-Амедарт, расширяют доступность терапии за счёт снижения стоимости.

¶Хранение и форма выпуска

Таблетки выпускаются в дозировке 200 мг, в упаковках по 60 или 120 штук. Хранят при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Срок годности указывается на упаковке. Отпускается по рецепту.