Салазопрепараты в терапии воспалительных заболеваний¶

Салазопрепараты — группа лекарственных средств, действующим началом которых является 5-аминосалициловая кислота (5-АСК, месалазин) либо её производные, содержащие сульфаниламидный компонент. Применяются преимущественно в гастроэнтерологии для лечения воспалительных заболеваний кишечника — неспецифического язвенного колита и болезни Крона, а также в ревматологии при некоторых формах артритов. Исторически первым препаратом группы стал сульфасалазин, синтезированный в 1940-х годах; позднее были созданы препараты на основе чистого месалазина с различными системами доставки в кишечник.

¶История

Сульфасалазин был разработан в 1941 году шведским врачом Нильсом Сварцем в сотрудничестве с фармацевтической компанией Pharmacia. Идея возникла из наблюдения: пациенты с язвенным колитом, получавшие сульфаниламиды при сопутствующих инфекциях, отмечали улучшение кишечных симптомов. Сварц соединил сульфапиридин с салициловой кислотой через азосвязь, получив молекулу, которая в неизменённом виде проходит желудок и тонкую кишку, а в толстой кишке расщепляется бактериальными азоредуктазами на два компонента — сульфапиридин и 5-аминосалициловую кислоту.

В 1970-х годах было установлено, что именно 5-АСК, а не сульфаниламидная часть, обеспечивает противовоспалительный эффект при язвенном колите. Сульфапиридин оказался ответственным за большинство побочных реакций. Это открытие привело к созданию препаратов чистого месалазина, лишённых сульфаниламидного компонента. В 1980-х годах появились первые пероральные формы месалазина с pH-зависимым и времязависимым высвобождением, а также ректальные формы — суппозитории и клизмы.

¶Состав и механизм действия

Молекула сульфасалазина состоит из двух частей, соединённых азогруппой:

• сульфапиридин — сульфаниламидный носитель, обеспечивающий транспорт и замедляющий всасывание в верхних отделах желудочно-кишечного тракта;
• 5-аминосалициловая кислота — собственно активный метаболит.

Азосвязь расщепляется азоредуктазами анаэробных бактерий толстой кишки, после чего 5-АСК высвобождается непосредственно в месте воспаления. Сульфапиридин всасывается и метаболизируется в печени путём ацетилирования и гидроксилирования, выводится почками.

Точный механизм противовоспалительного действия 5-АСК до конца не установлен. Основные предполагаемые механизмы:

• ингибирование циклооксигеназы и липоксигеназы, снижение синтеза простагландинов и лейкотриенов;
• подавление активации ядерного фактора κB и продукции провоспалительных цитокинов;
• ингибирование пролиферации лимфоцитов и миграции нейтрофилов в слизистую оболочку;
• антиоксидантное действие, связывание свободных радикалов;
• модуляция состава кишечной микробиоты.

¶Классификация

Препараты группы различаются по составу и способу доставки действующего вещества.

Олсалазин и балсалазид представляют собой димеры 5-АСК, соединённые азосвязью; при расщеплении высвобождаются две молекулы активного вещества без сульфаниламидного носителя.

¶Применение

¶Гастроэнтерология

Основные показания:

• неспецифический язвенный колит — индукция и поддержание ремиссии при лёгкой и среднетяжёлой степени тяжести; месалазин является препаратом первой линии;
• болезнь Крона — ограниченное применение, преимущественно при поражении толстой кишки; эффективность ниже, чем при язвенном колите;
• профилактика рецидивов после достижения ремиссии.

При дистальных формах колита предпочтительны ректальные формы, при распространённом поражении — пероральные в комбинации с местными. Суточные дозы месалазина варьируют от 1,5 до 4,8 г в зависимости от формы и тяжести заболевания.

¶Ревматология

Сульфасалазин применяется при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и ювенильном идиопатическом артрите в качестве базисного противовоспалительного средства. Механизм действия в данном случае связан с иммуномодулирующим эффектом.

¶Побочные эффекты и ограничения

Нежелательные реакции чаще связаны с сульфапиридиновым компонентом сульфасалазина:

• тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• головная боль, головокружение;
• кожные сыпи, фотосенсибилизация;
• гематологические нарушения — лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия (особенно при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);
• гепатотоксичность, редко — панкреатит, нефротоксичность;
• аллергические реакции, вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона.

Препараты чистого месалазина переносятся лучше, однако и они могут вызывать диарею, тошноту, головную боль, редко — интерстициальный нефрит и панкреатит. При длительной терапии рекомендуется периодический контроль функции почек и показателей крови.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к салицилатам и сульфаниламидам, тяжёлую почечную и печёночную недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (для сульфасалазина), беременность в первом триместре (относительное). При язвенном колите в период обострения препараты применяются с осторожностью.

¶Значение

Салазопрепараты остаются базовой терапией воспалительных заболеваний кишечника на протяжении более восьмидесяти лет. Месалазин входит в клинические рекомендации по лечению язвенного колита как препарат первой линии. Сульфасалазин сохраняет позиции в ревматологии как доступное базисное средство. Дальнейшее развитие группы связано с созданием более селективных систем доставки, снижением частоты приёма и уменьшением системной абсорбции действующего вещества.