Противорвотные средства при химиотерапии¶

Противорвотные средства при химиотерапии — группа лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и купирования тошноты и рвоты, возникающих вследствие цитостатического противоопухолевого лечения. Тошнота и рвота относятся к наиболее частым и субъективно тяжёлым побочным эффектам химиотерапии: без профилактики они возникают у 70–80 % пациентов. Современная противорвотная терапия строится на комбинации препаратов разных классов, подбираемой с учётом эметогенности (способности вызывать рвоту) конкретного режима химиотерапии и индивидуальных факторов риска пациента.

¶Механизм возникновения

Рвота при химиотерапии запускается через несколько взаимосвязанных путей:

• Периферический путь — высвобождение серотонина (5-НТ) из энтерохромаффинных клеток слизистой желудочно-кишечного тракта под действием цитостатиков; серотонин стимулирует 5-НТ3-рецепторы на окончаниях блуждающего нерва.
• Центральный путь — стимуляция NK1-рецепторов в ядре одиночного пути и area postrema (триггерной зоне) ствола мозга субстанцией P.
• Дофаминергический путь — активация D2-рецепторов в триггерной зоне.
• Корковый путь — вклад ожидания, памяти о предыдущих курсах и сенсорных стимулов (обстановочные стимулы), что лежит в основе предупредительной (условно-рефлекторной) рвоты.

Понимание этих механизмов определило создание препаратов, блокирующих соответствующие рецепторы.

¶Классификация препаратов

¶Виды тошноты и рвоты

Различают несколько типов в зависимости от сроков возникновения:

• Острая — в первые 24 часа после введения цитостатика; в основе серотониновый механизм.
• Отсроченная — через 24–120 часов, особенно характерна для цисплатина и антрациклинов; ведущую роль играет субстанция P.
• Предупредительная — возникает до введения препарата у пациентов с плохим контролем рвоты в прошлых курсах; связана с условным рефлексом.
• Прорывная — развивается, несмотря на профилактику.
• Рефрактерная — не поддаётся противорвотной терапии в последующих курсах.

¶Принципы профилактики

Ключевой принцип — профилактика, а не лечение уже возникшей рвоты. Противорвотные препараты назначают до введения цитостатика, а не после появления симптомов. Степень эметогенности режимов химиотерапии классифицируют на четыре уровня: высокую, среднюю, низкую и минимальную. Для каждого уровня существуют рекомендованные схемы.

Наиболее действенная современная схема для высокоэметогенных режимов включает тройную комбинацию:

1. антагонист NK1-рецепторов (апрепитант);
2. антагонист 5-НТ3-рецепторов (палоносетрон или ондансетрон);
3. дексаметазон.

При отсроченной рвоте после цисплатина применяют апрепитант с дексаметазоном. Для режимов средней эметогенности часто достаточно комбинации антагониста 5-НТ3 и дексаметазона. При низкой эметогенности используют монотерапию.

¶Препараты и их особенности

Ондансетрон — один из первых и наиболее изученных антагонистов 5-НТ3; выпускается в таблетках и растворах для инъекций.

Палоносетрон — обладает более длительным действием (период полувыведения около 40 часов), что удобно для профилактики отсроченной рвоты.

Апрепитант — первый антагонист NK1-рецепторов, проникающий в центральную нервную систему; применяется перорально и в виде инъекционной формы (фосапрепитант).

Метоклопрамид — антагонист D2-рецепторов, эффективен при низкоэметогенных режимах, но уступает современным средствам при высокоэметогенных.

Дексаметазон — глюкокортикоид, усиливает действие других противорвотных средств; применяется в комбинациях, но требует осторожности при длительном приёме.

¶Факторы риска

Индивидуальная предрасположенность к тошноте и рвоте зависит от ряда факторов:

• пол (у женщин риск выше);
• возраст (у молодых пациентов риск выше, чем у пожилых);
• наличие алкоголя в анамнезе (снижает риск);
• выраженность рвоты при предыдущих курсах;
• тревожность и склонность к укачиванию;
• эметогенность самого режима.

Учёт этих факторов позволяет индивидуализировать профилактику.

¶Побочные эффекты противорвотных средств

• Антагонисты 5-НТ3: головная боль, запор, удлинение интервала QT.
• Антагонисты NK1: утомляемость, диспепсия, повышение активности печёночных ферментов.
• Дексаметазон: гипергликемия, бессонница, повышение артериального давления.
• Метоклопрамид: экстрапирамидные расстройства при высоких дозах.

¶Предупредительная рвота

Наиболее трудно поддающийся лечению тип. Основу составляет поведенческая терапия и бензодиазепины (лоразепам), а также максимально эффективный контроль острой и отсроченной рвоты в первых курсах — это снижает вероятность формирования условного рефлекса.

¶Значение

Внедрение антагонистов 5-НТ3 в 1990-х годах и антагонистов NK1 в 2000-х существенно повысило переносимость химиотерапии, позволило проводить лечение в полных дозах и улучшило качество жизни пациентов. Противорвотная поддержка является обязательным компонентом современных протоколов противоопухолевой терапии.